Методические рекомендации по применению препарата мексидол® в ургентной абдоминальной хирургии
Аннотация. В работе на основе клинического опыта авторов и данных литературы приводятся сведения об эффективности применения отечественного антиоксидантного препарата мексидол в комплексном лечении некоторых острых хирургических заболеваний органов брюшной полости: острый панкреатит, перитонит, печеночная недостаточность различного генеза. В патогенезе указанных заболеваний важную роль отводят некомпенсированному усилению перекисного окисления липидов, приводящему к нарушению мембран клеток; при этом нарастание концентрации продуктов липопероксидации напрямую зависит от тяжести воспалительных изменений в брюшной полости. Мексидол существенно снижает гиперферментемию, тяжесть проявлений эндогенной интоксикации, оказывает антиоксидантное, антигипоксантное, неспецифическое противовоспалительное, гепатопротекторное действие, улучшает реологические показатели крови и др. Это благоприятное влияние в итоге нашло отражение в уменьшении тяжелых осложнений и летальности при остром панкреатите, перитоните, печеночной недостаточности. Определены показания, дозы и длительность лечения препаратом. Следует отметить, что у мексидола мало противопоказаний к назначению, он хорошо переносится больными, отсутствуют существенные побочные эффекты.
Методические рекомендации предназначены для врачей широкого профиля: хирургов, гастроэнтерологов, реаниматологов и др.
Представленный материал по применению в абдоминальной хирургии мексидола обсужден и рекомендован к изданию в качестве методических рекомендаций на Ученых Советах Научно-производственного центра "Гидробиос" Федерального управления "Медбиоэкстрем" при МЗ РФ (протокол №4 от 20.10.2003г.) и Российской медицинской академии последипломного образования (протокол №17 от 14.10.2003 г.).
Обозначения и сокращения
АЛТ - аланинаминотрансфераза ACT - аспартатаминотрансфераза ГГТП - γ-глутамилтранспептидаза Г-6-ФДГ - глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа ДК - диеновые коньюгаты ИЭИ - индекс эндогенной интоксикации ЛДГ - лактатдегидрогеназа ЛИИ - лейкоцитарный индекс интоксикации МСМ - молекулы средней массы ОП - острый панкреатит ПЖ - поджелудочная железа ПН - печеночная недостаточность ПОЛ - перекисное окисление липидов сут - сутки ТБК - тиобарбитуровая кислота ч - часы ЩФ - щелочная фосфатаза
Общие сведения о препарате Мексидол
МНН: этилметилгидроксипиридина сукцинат
Химическая структура Мексидол (Mexidolum) - 3-окси-6-метил-2-этилпиридина сукцинат относят к группе синтетических антиоксидантов. Препарат был разработан ведущими научными учреждениями: НИИ фармакологии РАМН, ВНЦ БАВ, ИБХФ РАН, и не имеет зарубежных аналогов. Промышленный выпуск препарата начат в 1999г. компанией "Фармасофт". Препарат по химической структуре имеет сходство с пиридоксином (витамин В6), а входящий в его состав сукцинат является в организме субстратом для повышения энергетического обмена в клетке (в частности, участвует в цикле трикарбоновых кислот). Мексидол - препарат нового типа, как по механизму, так и по спектру фармакологического действия. Он оказывает антиоксидантное и мембранопротекторное действие, благодаря чему и нашел широкое применение в комплексном лечении целого ряда острых хирургических заболеваний органов брюшной полости.
Мексидол, с одной стороны, относится к классу шестичленных азотистых гетероциклов, а с другой - к простейшим гетероциклическим аналогам ароматических фенолов. В связи с этим препарат проявляет антиоксидантные и антирадикальные свойства, имеет широкий спектр воздействия на различные звенья регуляции метаболической активности клеток.
Мексидол - ингибитор свободнорадикальных процессов, перекисного окисления липидов (ПОЛ), активирует супероксиддисмутазу, влияет на физико-химические свойства клеточной мембраны (в частности, уменьшает отношение холестерол/фосфолипиды, вязкость липидного слоя и увеличивает ее текучесть), улучшает энергосинтезирующую функцию митохондрий и энергетический обмен в клетке, оказывает модулирующее влияние на активность мембраносвязанных ферментов, ионных каналов и рецепторных комплексов, усиливая их способность к связыванию с лигандами и тем самым повышая активность медиаторов и вызывая активацию синаптических процессов. Кроме того, препарат обладает гиполипидемическими свойствами (уменьшает содержание общего холестерина и липопротеинов низкой плотности, повышает уровень липопротеинов высокой плотности).
Благоприятное действие мексидола определяется его антиоксидантной и мембранопротекторной активностью, способностью активировать энергосинтезирующую функцию митохондрий, модулировать работу рецепторных комплексов и прохождения ионных токов, усиливать связывание эндогенных веществ, улучшать синаптическую передачу и взаимосвязь биологических структур. В связи с этим препарат способен влиять на основные звенья патогенеза различных острых хирургических заболеваний органов брюшной полости, связанные с процессами свободно-радикального окисления.
При внутримышечном введении препарат определяется в плазме крови на протяжении 4 часов (ч) после введения. Время достижения максимальной концентрации составляет 0,45-0,50 ч.
Максимальная концентрация при введении в дозе 400-500 мг составляет 3,5-4,0 мкг/мл. Мексидол быстро переходит из кровеносного русла в органы и ткани и быстро элиминируется из организма. Время удержания препарата в организме составляет 0,7-1,3 ч. Препарат выводится из организма в основном с мочой. При пероральном введении мексидол быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта с полупериодом абсорбции, равным 0,08-0,10 ч. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови (50-100 мг/мл) составляет 0,46-0,50 ч. Период полуэлиминации и среднее время удержания препарата в организме составляют соответственно 4,7-5,0 ч. и 4,9-5,2 ч. Мексидол в печени интенсивно метаболизируется с образованием его глюкуроноконъюгированного продукта. В среднем за 12 ч. с мочой экскретируется 0,3% неизмененного препарата и 50% введенной дозы в виде глюкуроноконъюгата. Наиболее интенсивно мексидол и его глюкуроноконъюгат экскретируются в течение первых 4 ч. после приема препарата.
Противопоказания и побочные эффекты
Гиперчувствительность, в том числе к пиридоксину (витамину В6), беременность, выраженные нарушения функции почек. Мексидол обычно хорошо переносится. Побочные эффекты: в единичных случаях возможны тошнота и сухость во рту, а также аллергические реакции.
Лекарственные формы мексидола:
Применение Мексидола при остром панкреатите
За последнее десятилетие в России и за рубежом отмечается неуклонный рост заболеваемости острым панкреатитом (ОП). В первую очередь это касается больных с тяжелыми клиническими формами заболевания - деструктивным ОП. Течение последнего сопровождается прогрессирующим процессом аутолиза ткани поджелудочной железы (ПЖ), частым развитием синдрома полиорганной недостаточности, тяжелыми гнойными осложнениями. Это требует проведения длительной интенсивной многокомпонентной и чрезвычайно насыщенной в отношении методов лечения и медикаментозных средств терапии. В настоящее время ОП рассматривают как заболевание, в основе которого ведущую роль играет аутоагрессия ферментативной природы. Различают два вида аутоагрессии: протеазную и липазную, которые и определяют ведущий компонент в развитии заболевания - геморрагический или жировой характер поражения ПЖ. Наши экспериментальные исследования по изучению метаболических нарушений при панкреонекрозе показали, что и протеазная, и липазная аутоагрессия сопровождается снижением энергетической эффективности окислительных процессов, усилением ПОЛ, относительной недостаточностью антиоксидантной защиты, развитием инсулинорезистентности, переходящей в абсолютную.
С целью коррекции нарушенного гормонально-метаболического статуса и воздействия на характер течения воспалительного процесса в ПЖ, а также для профилактики гнойно-септических осложнений был Применен антиоксидант мексидол. Использование препарата патогенетически обосновано, поскольку он также является антигипоксантом прямого энергезирующего действия. Мексидол проявляет выраженную неспецифическую противовоспалительную активность. Препарат эффективно снижает уровень эндогенной интоксикации, при этом отсутствуют существенные побочные явления. Эти эффекты в сочетании со способностью ингибировать процессы протеолиза и ПОЛ позволяют использовать мексидол в комплексной терапии ОП.
Под нашим наблюдением находились 127 больных ОП в возрасте от 21 до 72 лет. Мексидол был включен в комплексную терапию 72 больных (основная группа). Контрольную группу составили 55 больных, лечение которым проводилось по стандартной схеме, принятой в клинике. Диагноз верифицировали в соответствии с данными клинико-лабораторного, ультразвукового и эндоскопического исследования и во время операции. Стандартная схема обследования больных в процессе лечения включала: 1. клиническую оценку состояния больного; 2. общие клинические и биохимические анализы крови; 3. ультразвуковое исследование, компьютерную томографию, лапароскопическое исследование органов брюшной полости.
Лечение мексидолом проводили в течение 3-7 дней в зависимости от тяжести клинического состояния больного. Препарат вводили по 200 мг внутривенно капельно (в изотоническом растворе натрия хлорида) 3 раза в день под контролем общей антиоксидантной активности плазмы крови, каталазной активности, ферментативной активности ПЖ. Суточная доза составляла 600 мг.
Для того чтобы изучить влияние мексидола на метаболические процессы в зависимости от степени выраженности воспалительных процессов в ПЖ, из общего количества больных, получавших препарат, были выделены две группы: 1) 27 больных с отечной формой ОП; 2) 45 больных с панкреонекрозом. Контрольную группу составили 16 больных с панкреонекрозом и 39 с отечной формой ОП. Контроль эффективности лечения проводили на основании динамического наблюдения за состоянием больного с использованием инструментальных методов исследования, общих клинических и биохимических показателей.
При лечении мексидолом активность α-амилазы, липазы и трипсина нормализовалась в среднем через 7 суток (сут.) у больных с отечной формой заболевания и через 10-14 суток - с панкреонекрозом, что отражает более выраженную положительную динамику, чем в контрольной группе. Следует отметить, что достоверное снижение активности по сравнению с контрольной группой наблюдали в отношении α-амилазы и трипсина в обеих подгруппах больных, тогда как достоверной разницы в динамике активности липазы в обеих группах при отечной форме не выявлено.
Развитие ОП редко ограничивается поражением только ПЖ и часто носит полисистемный характер. Одним из наиболее поражаемых органов при этом является печень. Печеночная недостаточность (ПН), которая развивается при этом, встречается у каждого четвертого больного ОП. В результате массивного попадания в стекающую по воротной вене кровь активированных панкреатических и лизосомальных ферментов, биологически активных веществ, токсических продуктов распада ткани ПЖ при некрозе и активации калликреин-кининовой системы, печень становится основным органом-мишенью для панкреатогенной токсемии (табл. 1,2).
Таблица 1. Динамика некоторых биохимических показателей крови у больных с панкреонекрозом при общепринятой терапии
Сроки после лечения (сутки)
Примечание: * - значения достоверны (р<0,05) по сравнению с 1-ми сутками
Таблица 2. Динамика некоторых биохимических показателей крови у больных с панкреонекрозом при общепринятой терапии с мексидолом
Сроки после лечения (сутки)
Примечание: * - значения достоверны (р<0,05) по сравнению с контрольной группой больных, не получавших мексидол.
При использовании в лечении мексидола нормализация большинства исследованных биохимических показателей происходила уже через 3-7 сут. от начала лечения, тогда как в контрольной группе только через 10-14 сут. (табл. 5, 6).
Таблица 5. Динамика некоторых биохимических показателей крови у больных с отечной формой панкреатита при общепринятой терапии
Сроки после лечения (сутки)
Примечание: * - значения достоверны (р<0,05) по сравнению с 1-ми сутками.
Таблица 6. Динамика некоторых биохимических показателей крови у больных с отечной формой панкреатита при общепринятой терапии с мексидолом
Сроки исследования (сутки)
Примечание: * - значения достоверны (р<0,05) по сравнению с контрольной группой больных, не получавших мексидол.
Соответствующая картина наблюдалась и в динамике клинических симптомов заболевания: регресс болевого синдрома, явлений динамической кишечной непроходимости, общего недомогания у больных основной группы происходило на 3-4 сут. раньше, чем в контрольной. Общая летальность в контрольной группе составила 29,7%, а в основной - 17,4% (р<0,05).
Таким образом, в корригирующую терапию окислительно-восстановительного потенциала организма при ОП принципиальным является включение мексидола с целью коррекции антиоксидантной системы, позволяющее повысить энергетическую эффективность окислительных процессов и тем самым обеспечить адекватную стабилизацию и мобилизацию механизмов неспецифической защиты и пластического обмена.
Применение Мексидола при перитоните
Целесообразность применения мексидола при перитоните объясняется тем, что препарат обладает значительной неспецифической противовоспалительной активностью, особенно выраженной при остром воспалении с доминирующей экссудативной фазой и деструктивными процессами. Мексидол ингибирует процессы ПОЛ и протеолиза, а также положительно влияет на метаболизм углеводов, липидов, энергетический обмен, стимулирует процессы регенерации. Исключительно важными свойствами мексидола являются его способность усиливать процессы детоксикации, микроциркуляцию, улучшать реологические свойства крови, стимулировать звено гуморальной неспецифической защиты. Препарат, являясь синтетическим антигипоксантом и обладая мембраномодулирующим эффектом, может иметь широкое применение в целях метаболической коррекции в силу прямого энергизирующего действия на митохондрии клеток.
Все перечисленное дает основание рассматривать мексидол как перспективный препарат для повышения эффективности комплексной терапии воспалительных процессов и, в частности, перитонита. Мексидол хорошо сочетается с антибиотиками, сульфаниламидными препаратами, производными нитрофурана, оксихинолона и фторхинолона, нестероидными противовоспалительными средствами и глюкокортикоидами, антиагрегантами и антикоагулянтами, фибринолитиками и гемостатиками.
Нами было проведено лечение перитонита различной этиологии у 59 больных. В комплексную терапию был включен мексидол, который вводили внутривенно капельно (в изотоническом растворе натрия хлорида) по 200 мг (4 мл) 3 раза в сут. Суточная доза составляла 600 мг. Курс лечения продолжался 7 дней. Контрольную группу составили 61 пациент, которым проводили лечение без мексидола. Безусловно, лечение больных с перитонитом включало в себя хирургическое лечение и интенсивную терапию в послеоперационном периоде. Основные задачи операционного вмешательства: адекватное устранение источника перитонита, интраоперационная санация и рациональное дренирование брюшной полости, создание условий для пролонгированной санации брюшной полости в послеоперационном периоде, назоинтестинальная интубация тонкой кишки, находящейся в состоянии пареза. Терапия в послеоперационном периоде сочетала этиотропную противомикробную терапию для подавления инфекционного процесса, рациональную индивидуальную программу инфузионной терапии, парентеральную нутриционную поддержку, рациональную респираторную терапию.
Биохимические исследования крови показали, что динамика снижения продуктов ПОЛ была различна в обеих группах больных к 7 дню послеоперационного периода. Однако более выраженной она была у больных, получавших мексидол. Эта тенденция продолжала сохраняться и к 14 дню после операции. К этому времени у больных основной группы значительно повышалась активность ферментативного звена антиоксидантной системы, отмечалась активация Г-6-ФДГ в эритроцитах, нормализовалась концентрация кортизола, инсулина, повышался уровень небелковых SH-групп.
Известно, что ведущим фактором патогенеза тяжелых форм перитонита считается сложная и многообразная по своей природе эндогенная интоксикация (эндотоксикоз). Эндотоксикоз при перитоните, как и при ОП, не может быть поставлен в зависимость от одного фактора. Многие биологически активные вещества, играющие важную роль в мобилизации защитно-компенсаторных механизмов, в условиях нарушения сбалансированной саморегуляции организма могут приобретать патологические свойства, становясь по существу "носителями" эндотоксикоза. К ним относят продукты гиперпротеолиза и ПОЛ, которым в последние годы отводят значительную роль в развитии эндотоксикоза.
Кроме уровня продуктов ПОЛ, для оценки выраженности эндогенной интоксикации исследовали следующие интегральные показатели: 1. Лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ) по формуле Кальф-Калифа (1941). В норме ЛИИ составляет 0,5-1,5 усл. ед. Увеличение индекса до 3 указывает на ограниченный характер воспалительного процесса, а его повышение до 4 ед. и более - на выраженную эндогенную интоксикацию. 2. Молекулы средней массы (МСМ), которые считают неспецифическими маркерами эндогенной интоксикации организма любого происхождения. В крови здоровых людей МСМ присутствуют в количестве 0,25-0,28 усл. ед. Диагностическое значение имеет концентрация МСМ, превышающая 0,32 усл. ед. Прогностически неблагоприятным является содержание МСМ выше 0,4 усл. ед. 3. Индекс эндогенной интоксикации (ИЭИ), который был предложен нами (1995) как коэффициент, отражающий соотношение концентрации продуктов ПОЛ - диеновых коньюгатов (ДК) - к уровню МСМ. Последним отводят роль маркеров эндогенной интоксикации ввиду того, что большую их часть состаляют токсины пептидной природы. Однако пептиды с молекулярной массой 300-500 обладают и антиоксидантными свойствами, в частности глутатион. Поэтому оценка концентрации продуктов ПОЛ в сравнении с уровнем МСМ более адекватно отражает степень эндогенной интоксикации. В норме ИЭИ равен 1,2-1,3 усл. ед. Повышение индекса до 3,0 усл. ед. и выше является плохим прогностическим признаком, свидетельствующим о малой эффективности проводимого лечения. Снижение индекса до 2,0 усл. ед. и ниже в процессе лечения указывает на адекватность проводимой терапии.
У больных обеих групп в первые сутки после операции имела место интоксикация, на что указывали высокие значения всех исследуемых показателей. В контрольной группе в последующие дни показатели интоксикации медленно снижались, но они оставались еще достаточно высокими к концу второй недели. В группе больных, получавших мексидол, отмечалась более быстрое и выраженное снижение этих показателей, которые к 14 дню послеоперационного периода в значительной степени приближались к норме (табл. 7).
Таблица 7. Динамика некоторых показателей эндогенной интоксикации у больных с перитонитом (М±m)