Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему: Профилактика и лечение острого послеоперационного панкреатита после спленэктомий у онкологических больных

Автореферат диссертации по медицине на тему Профилактика и лечение острого послеоперационного панкреатита после спленэктомий у онкологических больных

На правах рукописи

Малинин Сергей Андреевич

ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ОСТРОГО ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОГО ПАНКРЕАТИТА ПОСЛЕ СПЛЕНЭКТОМИЙ У ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В ФЕДЕРАЛЬНОМ ГОСУДАРСТВЕННОМ УЧРЕЖДЕНИИ «РОСТОВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ РФ (директор института - д.м.н., профессор О.И.Кит)

доктор медицинских наук профессор МасловА.А.

доктор медицинских наук профессор Геворкян Ю.А.

доктор медицинских наук профессор Кательницкий И.И.

Волгоградский государственный медицинский университет

Защита диссертации состоится « " » ^££<£_2011 г. в '' часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д.208.083.01 при Федеральном государственном учреждении «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздравсоцразвития России (344037, г.Ростов-на-Дону, 14-я линия, 63).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздравсоцразвития России.

Ученый секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций, д.м.н., профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. В настоящее время острый послеоперационный панкреатит (ОПП) является одним из самых тяжелых и трудно прогнозируемых осложнений у больных, перенесших различные оперативные вмешательства на органах брюшной полости, особенно при онкологических заболеваниях. По данным литературы острый послеоперационный панкреатит встречается в 0,563% случаев от общего числа всех осложнений послеоперационного периода (Ермолов А.С. и соавт., 2009; Brocchi Е. et al., 2010).

Своевременно диагностировать развитие острого послеоперационного панкреатита удается только в 14,7- 60,8% случаев (Сахно В.Д. и соавт., 2006; Чернявский А.А. и соавт., 2008; Otsuki М. et al, 2010). Летальность при деструктивных формах ОПП достигает 50-85% (Костюченко A.JI. и соавт., 2005; Алексеев B.C. и соавт., 2009; Мао E.Q. et al., 2011).

Выделяют несколько факторов, определяющих развитие в послеоперационном периоде деструктивно-дегенеративных процессов в поджелудочной железе. Основными из них являются - непосредственная травматизация органа и окружающей клетчатки во время проведения хирургического вмешательства, дуоденальная и внутрипротоковая гипертензия с последующей ишемизацией органа, как следствие системных и регионарных расстройств кровообращения и микроциркуляции в ответ на травму (Томашук И.П., и соавт., 2002; Пугаев А.В., Ачкасов Е.Е., 2007). Особенно высок риск травматизации поджелудочной железы наблюдается при проведении спленэктомии (Решетников Е.А. и соавт., 2005; Алексеев B.C. и соавт., 2009). Значительная часть спленэктомии, выполняемых при опухолевых заболеваниях системы крови, проходят в технически трудных условиях вследствие выраженной спленомегалии.

Расширенные гастрэктомии при раке желудка с объемом лимфодиссекции D2-D3 включают удаление селезенки, коллекторов по ходу селезеночной артерии и парапанкреатической клетчатки. При этом операции могут сопровождаться механической травмой поджелудочной железы, повреждением сосудов,

питающих этот орган (Брехов Е.И. и соавт., 2008; Чернявский A.A. и соавт., 2008; Степанюк И.В., 2010;).

В настоящее время в целях предупреждения и лечения острого послеоперационного панкреатита при абдоминальных хирургических вмешательствах применяется целый комплекс различных мер, направленных на ограничение развития патологического процесса в поджелудочной железе.

Широкое распространение получило применение в периоперационном периоде ингибиторов протеаз. Механизм действия последних заключается в ин-гибировании активности кининогена, избыточной продукции эластазы, химот-рипсина, продуктов фибринолиза, улучшении микроциркуляции, насыщения кислородом тканей, угнетении метаболической активности паренхимы железы (Благовестнов Д.А. и соавт., 2004; Толстой А.Д. и соавт., 2005).

Однако, следует отметить, что эффективность применения в периоперационном периоде в целях предупреждения острого послеоперационного панкреатита антипротеаз остается противоречивой и зависит от способа, сроков и частоты введения, дозы, эффективной концентрации препарата в области поджелудочной железы (Ермолов A.C. и соавт., 2007; Недашковский Э.В., 2009).

В настоящее время одним из перспективных направлений эффективного применения лекарственных препаратов является экстракорпоральная фармакотерапия на клетках аутокрови с учетом органоспецифичности клеток-носителей (Гордеев М.С., Тарабарин В.И., 2000; Костюченко A.JT. соавт., 2000; Вельских А.Н. и соавт., 2003).

Тяжесть течения острого послеоперационного панкреатита, неблагоприятный прогноз заболевания при развитии данного осложнения определяют необходимость поиска новых способов предупреждения его развития, что является актуальной задачей при оперативном лечении онкологических больных, включающем спленэктомию.

Цель исследования: улучшение результатов лечения онкологических больных, перенесших спленэктомию, путем включения в комплекс периопера-

ционного периода для предупреждения и лечения острого послеоперационного панкреатита экстракорпоральной фармакотерапии гордоксом.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Разработать метод экстракорпоральной фармакотерапии гордоксом на аутоплазме, обогащенной лейкоцитами и изучить его клиническую эффективность в профилактике и лечении острого послеоперационного панкреатита после спленэктомий у онкологических больных.

2. Исследовать динамику лейкоцитарного индекса интоксикации, концентрации амилазы в крови и перитонеальной жидкости, диастазы мочи в пе-риоперационном периоде у онкологических больных, перенесших спленэкто-мию.

3. Для уточнения механизмов развития и поиска маркеров формирования острого послеоперационного панкреатита, изучить изменения в раннем послеоперационном периоде показателей ферментов трипсинового типа, кал-ликреин-кининовой системы и важнейших ингибиторов плазмы крови.

4. Изучить особенности изменений основных триггеров воспалительной реакции при развитии острого послеоперационного панкреатита у онкологических больных, перенесших спленэктомию.

Научная новизна исследования

В диссертационной работе впервые:

- у больных, перенесших спленэктомию, в целях профилактики и лечения послеоперационного панкреатита разработан и внедрен в клиническую практику метод экстракорпоральной фармакотерапии гордоксом на аутоплазме, обогащенной лейкоцитами (Патент №2414913; Бюл. №9 от 27.03.2011);

- проведен комплексный анализ эффективности предупреждения и лечения послеоперационного панкреатита при спленэктомиях у онкологических больных путем применения в периоперационном периоде экстракорпорального введения гордокса на аутоплазме, обогащенной лейкоцитами;

- проведено комплексное изучение особенностей динамики показателей воспалительной реакции, калликреин-кининовой системы при включении в

комплекс периоперационного периода экстракорпоральной фармакотерапии гордоксом и при стандартном системном внутривенном его применении.

Внедрение предложенного метода экстракорпоральной фармакотерапии гордоксом на аутоплазме, обогащенной лейкоцитами в клинике позволило уменьшить частоту развития острого послеоперационного панкреатита у онкологических больных, перенесших спленэктомию, снизить послеоперационную летальность, уменьшить экономические затраты, связанные с лечением послеоперационного панкреатита, своевременно продолжить комплексную терапию онкологического заболевания.

Внедрение результатов исследования. Способ профилактики и лечения острого послеоперационного панкреатита экстракорпоральной фармакотерапией гордоксом на аутоплазме, обогащенной лейкоцитами внедрен в практику клинических отделений Ростовского научно-исследовательского онкологического института.

Основное положение, выносимое на защиту

Использование в комплексе лечения экстракорпоральной фармакотерапии гордоксом на аутоплазме, обогащенной лейкоцитами онкологических больных, подвергнутых оперативному вмешательству, включающему спленэктомию, является эффективным способом профилактики и лечения острого послеоперационного панкреатита.

Апробация диссертации состоялась 2 июня 2011 г. на заседании Ученого совета Ростовского научно-исследовательского онкологического института.

По теме диссертации опубликовано 6 научных работ, из них 2 - в журналах, рецензируемых ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 122 страницах, состоит из введения и 3 глав, включающих обзор литературы, характеристику клинического материала и методов исследования, главы результатов собственных исследований и их обсуждений, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя литературы, содержащего 133 отечественных и 53 зарубежных источников. Работа содержит 23 таблицы и иллюстрирована 5 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Характеристика материала и методов исследования

В исследование включено 44 больных лимфомой селезенки и раком желудка, находившихся на лечении в Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте в период с 2008 по 2011 год.

По способу лечения сформировано две группы больных:

Основная группа - 20 больных, которым в комплексе профилактики и лечения острого послеоперационного панкреатита в периоперационном периоде была применена методика экстракорпоральной фармакотерапии гордоксом на аутоплазме, обогащенной лейкоцитами.

Контрольная группа - 24 больных, которым с целью профилактики и лечения острого послеоперационного панкреатита в комплексе лечебно-профилактических мер использовался гордокс внутривенно, капельно в стандартной дозировке 200 тыс. ЕД

доХ 31-40 41-60 51-60 61-70 71 и

□Основная В Контрольная

Рис. 1. Распределение больных анализируемых групп по возрасту.

Анализируемые группы были сопоставимы по основным клиническим параметрам. Возраст больных в обеих группах колебался от 20 до 79 лет. Распределение больных в группах исследования по возрасту представлено в рисунке 1. Обращает внимание, что из общего количества больных - 27 из 44 человек (61,3 %) были люди до 60 лет (рис.1).

Соотношение мужчин и женщин в группах было стандартным и составляло 2:3.

Распределение больных по нозологическим формам заболевания, течение которых требовало оперативного вмешательства, включающего спленэктомию представлено в таблице 1.

Распределение больных в группах исследования по нозологическим формам заболевания

Нозологические формы заболевания Группы исследования

Абс. число % Абс. число %

Неходжкинская лимфома селезенки (спленэктомия) 12 60,0 12 50,0

Рак желудка (гастрэктомия + спленэктомия) 8 40,0 12 50,0

ВСЕГО 20 100 24 100

Характерной особенностью исследуемых больных с лимфопролифера-тивным заболеванием было наличие спленомегалии (табл. 2).

Размеры селезенки у больных, подвергнутых оперативному вмешательству, включающему спленэктомию

Размеры селезенки (средние) Абс. число %

Распределение больных в группах исследования по гистологической верификации при раке желудка было следующим: 8 - перстневидно-клеточный и недифференцированный рак; 5 - низкодифференцированная аденокарцинома; 5 - умереннодифференцированная аденокарцинома, 2 - высокодифференциро-ванная аденокарцинома.

Сопоставимость групп исследования по стадиям рака желудка представлена в таблице 3.

Распределение больных в группах исследования по стадиям рака желудка

Стадии TNM Группы исследования

Абс. число % Абс. число %

11 стадия T2N1M0 1 12,5 2 16,6

III стадия T3N1M0 2 25,0 3 25,0

T4N0M0 3 37,5 3 25,0

IV стадия T4N1-3MO 2 25,0 1 8,4

Tl-4NxMl - - 2 16,6

Всего 8 100 12 100

Как следует из вышеизложенного, подавляющее количество составили распространенные формы рака желудка с низкой степенью дифференцировки. Только у 3 из 20 больных (15,0%) диагностировали II стадию онкологического заболевания. У 17 человек (85,0%) регистрировали III и IV стадии.

У больных основной группы в целях предупреждения развития острого послеоперационного панкреатита традиционная схема лечения была дополнена методом экстракорпоральной фармакотерапии гордоксом. За сутки до хирургического вмешательства проводили процедуру афереза аппаратом «Не-monetics» в режиме протокола получения плазмы, обогащенной лейкоцитами в объеме 300 мл. Полученную аутоплазму разделяли на 2 порции по 150 мл,

которые собирали в стерильные пластикатные контейнеры «Гемакон 300» с последующей инкубацией каждой порции гордоксом в дозе 200 тыс. ЕД и 2 мл 1% раствора АТФ при температуре 24-25°С в течение 45 минут. Внутривенное введение аутоплазмы, обогащенной лейкоцитами, инкубированной гордоксом, осуществляли интраоперационно, после завершения спленэктомии и на следующие сутки после операции.

Всем больным в периоперационном периоде было проведено комплексное клиническое обследование с использованием лабораторных, биохимических и инструментальных методов.

Для предоперационной диагностики заболевания использовали ультразвуковое исследование, компьютерную томографию органов брюшной полости, фиброгастродуоденоскопию. Эти исследования выполняли у всех больных при поступлении и при необходимости в динамике лечения.

Особое значение уделялось клинической картине у оперированных больных.

О развитии системного воспалительного процесса судили по уровню лейкоцитарного индекса интоксикации, который рассчитывали по формуле Я. Я. Кальф-Калифа (1941) с использованием показателей лейкоцитарной формулы крови.

В целях диагностики развития ОПП изучали амилолитическую активность крови, мочи и перитонеального экссудата с использованием аппарата «INTEGRA 400 PLUS» фирмы COBAS. Данные исследования проводили до операции, на 1-е, 3-е и 7-е сутки послеоперационного периода.

Ультразвуковыми признаками развития ОПП считали увеличение размеров поджелудочной железы, неоднородность эхоструктуры, нечеткость контуров, наличие жидкости в брюшной полости, ложе селезенки. Кроме этого обращали внимание на признаки воспалительного поражения забрюшинной клетчатки (гипо- и анэхогенные участки), наличие парапанкреатического инфильтрата.

Исследовали показатели калликреин-кининовой системы (ККС) — до операции, на 1 и 7 сутки послеоперационного периода. Учитывая высокую чувствительность и зависимость этих изменений от характера операционной агрессии, для объективизации полученных результатов в группах исследования в соответствии с объемом оперативного вмешательства были выделены подгруппы: А - больные, которым была произведена только спленэктомия и Б - объем хирургического вмешательства у которых включал гастрэктомию и спленэкто-мию.

В цитратной плазме крови определяли общую активность трипсиноподобных протеиназ (ОАТП), активность трипсиновых протеиназ без учета калликреина (АТП), компонентов калликреин-кининовой системы -активность калликреина (К), содержание прекалликреина (ПК), активность кининразрушающего фермента - карбоксипептидазы N (KOITN) по методу Trautcshold и Werle (1969), в модификации Пасхиной Т.С. и соавт. (1970, 1974). Активность универсальных ингибиторов протеолиза альфа-2-макроглобулина (а-2М) и альфа- 1-протеиназного ингибитора (а-1ПИ) исследовали унифицированными методами по Нартиковой В.Ф. и соавт. (1979).

Проводили изучение показателей иммунологического воспалительного ответа. Исследовали динамику концентрации сывороточных провоспалитель-ных цитокинов - интерлейкина-1 (IL-1), интерлейкина-6 (IL-6), интерлейкина-8 (IL-8) и туморнекротизирующего фактора (TNF) в системном кровотоке перед операцией, интраоперационно, на 1, 3 и 7 сутки после операции. Исследования проводили иммуноферментным методом с использованием тест-систем «Цитокин» (Санкт-Петербург) и «Вектор-Бест» (Новосибирск).

Статистическую обработку материала проводили с использованием компьютерной программы «Statistica 6.0». Достоверность различий между двумя выборками, имеющими нормальное распределение значений, проводили с использованием /-критерия Стьюдента. Рассчитывали среднюю арифметическую (X), среднее квадратическое отклонение (SD), значение t-критерия Стьюдента (t) и уровень значимости различий (р). Сравнение двух выборочных долей вариант

(процентов), не имеющих нормальное распределение, проводили с использованием ф-преобразования Фишера (Гублер Е. В. и соавт., 1973). Различие считалось статистически достоверным при вероятности безошибочного прогноза р>95% (р<0,05).

Основанием для постановки диагноза острого послеоперационного панкреатита у онкологических больных (при исключении иной ургентной хирургической патологии) являлось сочетание нескольких признаков:

1) клиническая картина - интенсивные, некупируемые спазмолитическими препаратами, боли опоясывающего характера, на фоне планового применения анальгетиков; вздутие живота, тошнота, рвота, неприносящая облегчения - т.е. стойкий парез кишечника; тахикардия до 100-120 ударов в минуту, тенденция к гипотонии (АД=110-90 мм.рт.ст.);

2) При ультразвуковом исследовании имело место увеличение размеров, снижение эхогенности, нечеткость контуров поджелудочной железы;

3) Выделение экссудата с высокой амилолитической активностью в среднем объеме до 300-400 мл по дренажу, установленному в левом поддиаф-рагмальном пространстве - «ложе» селезенки - к хвосту поджелудочной железы.

В итоге анализа из 44 пролеченных онкологических больных на 4-5 сутки послеоперационного периода указанные признаки появились у 6 человек контрольной группы (13%), получавших в качестве профилактики панкреатита гордокс внутривенно, капельно, в дозе 200 тыс. ЕД, и это позволило говорить о развитии острого послеоперационного панкреатита.

Одним из лабораторных показателей, характеризующих развитие воспаления и формирование эндогенной интоксикации, является лейкоцитарный индекс интоксикации.

При анализе динамики этого параметра было выявлено, что в основной и контрольной группах больных до операции лейкоцитарный индекс интоксикации был сравнительно одинаков. В первые сутки после хирургического вмеша-

тельства в обеих группах его значения существенно увеличились до 5 и более у.е. (р<0,05). При этом каких-либо значимых отличий в группах исследования отмечено не было. На 3 сутки после операции установлено, что у больных основной группы этот показатель снизился и был значительно меньше по сравнению с предыдущим этапом исследования. В контрольной группе уровень лейкоцитарного индекса интоксикации наоборот увеличился, в среднем до 8 у.е.. Эти данные свидетельствуют о более благоприятном течении послеоперационного периода в основной группе исследования.

Известно, что повышение в послеоперационном периоде амилазы в крови, моче, перитонеальной жидкости может трактоваться как один из важнейших признаков развития острого послеоперационного панкреатита. При исследовании выявили, что уровень а-амилазы крови возрастал на 1-е сутки в обеих группах. К 3 суткам послеоперационного периода в основной группе, после применения экстракорпоральной фармакотерапии гордоксом уровень а-амилазы крови по сравнению с предыдущими показателями снижался. В контрольной же группе его значения на данном этапе существенных изменений не претерпевали (табл. 4).

Динамика уровня амилазы в крови у больных основной (1) и контрольной (2) групп на этапах исследования (М±ш)

Группы больных Значение показателей на этапах исследования

До операции 1 сутки 3 сутки 7 сутки

2 (п=24) 29,7+2,6 44,9+3,1' 55,5+3,1' 28,6+3,3J

Примечание: 1 -Р<0,01-0,05 в сравнении с исходом;

2 - Р<0,01-0,05 в сравнении с контрольной группой;

3 - Р<0,01-0,05 в сравнении с предыдущими показателями.

Уровень диастазы в моче в основной группе к 1 суткам послеоперационного периода повысился менее интенсивно в сравнении с контрольным исследованием. На 3 послеоперационные сутки у больных

основной группы этот показатель снизился до 91 ЕД; в контрольной группе существенных изменений этот показатель не претерпевал (табл. 5).

Динамика концентрации диастазы мочи у больных основной (1) и контрольной (2) групп на этапах исследования

Группы больных Значение показателей на этапах исследования (М±т)

До операции 1 сутки 3 сутки 7 сутки

1 (п=20) 74,1+5,9 120,8+7,11ЛЗ 91,2+5,91,2,3 78,1+6,32

2(п=24) 84,5+5,1 225,1+7,7' 202,9+8,1* 73,3+5,52

Примечание: 1 - Р<0,01-0,05 в сравнении с исходом;

2 - Р<0,01-0,05 в сравнении с контрольной группой;

3 - Р<0,01 -0,05 в сравнении с предыдущими показателями. Определение амилазы отделяемого брюшной полости производили

однократно на 3 - 5 сутки послеоперационного периода, что соответствовало

времени функционирования дренажной трубки, установленной в левом

подреберье. Выявили, что уровень амилазы экссудата (100,8 мг/ч*л) был

существенно ниже у больных основной группы в комплексе терапии которым

проводилась экстракорпоральная фармакотерапия гордоксом (рис. 2).

Рис. 2. Динамика концентрации амилазы сецерната брюшной полости у больных основной и контрольной групп исследования.

Примечание: * - Р<0,01-0,05 в сравнении с контрольной группой.

Исследование компонентов гидролитической системы крови больных до операции показало значительные изменения практически всех изучаемых показателей по сравнению со здоровыми донорами, что согласуется с литературными данными об общей активации протеолиза при развитии неопластического процесса. Различия в динамике у больных основной и контрольной групп были

выявлены уже в 1 сутки после операции и сохранялись на 7 сутки. Активность трипсиноподобных протеиназ устойчиво и достоверно снижалась в обеих основных подгруппах, причём более выражено после гастрэктомии со спленэкто-

мией. В обеих контрольных подгруппах она оставалась высокой (рис. 3,4).

операции До операции 1 сутки 7 сутки

□ Основная и Контрольная — Норма

Рис.3 Динамика трипсиноподобных протеиназ в плазме крови больных основной и контрольной групп, подвергнутых хирургическому вмешательству в объеме спленэкто-мии (А) на этапах исследования. Примечание: 1 - Р<0,01-0,05 в сравнении с исходом; 2 - Р<0,01-0,05 в сравнении с контрольной; 3- Р<0,01-0,05 в сравнении с предыдущими показателями.

До операция 1 сутки 7 сутки До операции 1 сутки 7 сутки

□ Основная ш Контрольная — Норма

Рис.4 Динамика трипсиноподобных протеиназ в плазме крови больных основной и контрольной групп, подвергнутых хирургическому вмешательству в объеме расширенной гастрэктомии, включающей спленэктомию (Б) на этапах исследования. Примечание: 1 - Р<0,01-0,05 в сравнении с исходом; 2 - Р<0,01-0,05 в сравнении с контрольной; 3 - Р<0,01-0,05 в сравнении с предыдущими показателями.

Активность компонентов кининовой системы (К, ПК, КОПЫ) также достоверно приближалась к норме у больных обеих основных подгрупп при отсутствии положительной динамики в контрольных подгруппах (рис. 5,6).

350 300 250 200 150 100 50 0

До 1 сутки 7 сутки операции

До 1 сутки операции

До 1 сутки 7 сутки операции

И Осноннан ® Контрольная — Норма

Рис. 5 Динамика компонентов ККС в плазме крови больных основной и контрольной групп, подвергнутых хирургическому вмешательству в объеме спленэктомии (А) на этапах исследования. Примечание: 1 - Р<0,01-0,05 в сравнении с исходом; 2 - Р<0,01-0,05 в сравнении с контрольной; 3 - Р<0,01-0,05 в сравнении с предыдущими показателями.

350 300 250 200 150 100 50 0

180 160 140 120 100 80 60 40 20 0

До 1 сутки 7 сутки операции

И Осповпаи ® Контрольпаи — Норма

Рис. 6 Динамика компонентов ККС в плазме крови больных основной и контрольной групп, подвергнутых хирургическому вмешательству в объеме расширенной гастрэктомии, включающей спленэктомию (Б) на этапах исследования. Примечание: 1 - Р<0,01-0,05 в сравнении с исходом; 2 - Р<0,01-0,05 в сравнении с контрольной; 3 - Р<0,01-0,05 в сравнении с предыдущими показателями.

Активность универсального ингибитора а-2М в 1 сутки достоверно увеличилась только в основной подгруппе А по отношению к фону, к 7 суткам исследования рост его активности наблюдался в обеих основных подгруппах. Активность а-1ПИ устойчиво и достоверно увеличивалась в обеих основных подгруппах, начиная с 1 суток наблюдения. В контрольных подгруппах пациентов положительной динамики ингибиторного звена не установлено (рис. 7,8).

До операция 1 сутки

До операции 1 сутки

□ Основная й Контрольная — Норма

Рис. 7 Динамика ингибиторов в плазме крови больных основной и контрольной групп, подвергнутых хирургическому вмешательству в объеме сштенэктомии (А) на этапах исследования.

Примечание: 1 - Р<0,01-0,05 в сравнении с исходом; 2 - Р<0,01-0,05 в сравнении с контрольной; 3 - Р<0,01-0,05 в сравнении с предыдущими показателями.

До операции 1 сутки

До операция 1 сутки

0 Основная Контрольная — Норна

Рис. 8 Динамика ингибиторов в плазме крови больных основной и контрольной групп, подвергнутых хирургическому вмешательству в объеме расширенной гастрэктомии, включающей спленэктомию (Б) на этапах исследования. Примечание: 1 - Р<0,01-0,05 в сравнении с исходом; 2 - Р<0,01-0,05 в сравнении с контрольной; 3 - Р<0,01-0,05 в сравнении с предыдущими показателями.

Результаты послеоперационного исследования плазмы крови демонстрируют различия в количественных показателях состояния исследуемых систем в результате проведенного лечения в выделенных основной и контрольной группах больных в пользу основной.

Одновременная активация трипсиноподобных протеиназ, калликреин-кининовой и связанных с ней систем, при недостаточном ингибиторном контроле в микроциркуляторном русле поджелудочной железы пациентов контрольных подгрупп могла приводить к изменению состояния стенки сосудов,

реологических свойств крови, увеличению отёка, развитию диссеминирован-ных тромбозов и ишемии. Подтверждением тому стал анализ баланса «фермент-ингибитор», «предшественник-фермент» и «фермент-фермент» для взаимосвязанных компонентов исследованных систем, нарушение которого блокировало мобилизацию собственной защиты организма. Сравнительный анализ выявил прямые, статистически достоверные корреляционные связи между высокой активностью трипсиноподобных протеиназ, истощением калликреин-кининовой системы, снижением активности ингибиторов в плазме крови контрольных групп онкологических больных с признаками острого послеоперационного панкреатита и манифестацией воспалительных послеоперационных явлений у этих пациентов.

В итоге, начало аутокаталитических реакций в поджелудочной железе обследованных пациентов контрольной группы прямо связано с патологической активацией калликреин-кининовой системы, разбалансировкой ингибиторного контроля и общей активацией трипсиноподобных протеиназ, наблюдавшихся в раннем послеоперационном периоде.

Способ экстракорпоральной фармакотерапии гордоксом на аутоплазме, обогащенной лейкоцитами, применялся с учетом значения панкреатических протеиназ в генезе острого послеоперационного панкреатита, возможности естественной миграции лейкоцитов к органу-мишени и необходимости подавления ферментативной активности поджелудочной железы. В основных подгруппах, получавших специальное лечение аутоплазмой, обогащенной лейкоцитами и инкубированной гордоксом, уже с 1 суток послеоперационного периода наблюдалось снижение активности трипсиноподобных протеиназ, стабилизация активности калликреина при повышении содержания прекалликреина и росте активности ингибиторов. Признаков острого послеоперационного панкреатита у исследуемых онкологических больных не отмечалось. Полученные результаты послужили основой для создания способов предоперационного прогноза острого послеоперационного панкреатита и контроля эффективности его профилактики. Получена приоритетная справка «Способ прогнозирования ост-

poro послеоперационного панкреатита у онкологических больных» Заявка №2011109035/14 (013076), приоритет от 10.03.2011.

Таким образом, очевидно, что естественная миграция лейкоцитов, инкубированных с гордоксом, к органу-мишени способна положительно влиять на восстановление протеиназо-ингибиторного равновесия и способствовать развитию нормальных физиологических процессов защиты от развития острого послеоперационного панкреатита, включающих восстановление кровообращения в микроциркуляторном русле поджелудочной железы и запуск эндогенных противовоспалительных регуляторных механизмов.

Нами было исследовано содержание в сыворотке крови различных про-воспалительных цитокинов, продуцируемых преимущественно активированными клетками моноцитарно-макрофагального звена, а именно, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ТНФ. Изменение содержания этих биологически активных веществ рассматривали с позиций активации воспалительной реакции, связанной с возможным развитием острого послеоперационного панкреатита. Анализ изменений абсолютных величин сывороточной концентрации ИЛ-6 в группах исследования продемонстрировал ряд существенных различий в динамике этих показателей (таб. 6).

Динамика изменений сывороточной концентрации ИЛ-б (абсолютные величины) у больных основной и контрольной групп (М±ш)

Группы больных Значения показателей на этапах исследования (пг/мл)

До операции Интраоперационно 1-е сутки 3-й сутки 7-е сутки

Основная (п=20) 58,1±35 26,7±3,32|Д 110,5*38,7' 63,8±37,6 78,5±40

Контрольная (п=24) 48,8±25,9 85±24,5 110,4±22,9 103,8±23 90,0±13,8

Примечание: 1 - Р<0,05 в сравнении с контрольной группой;

2 - Р<0,05 в сравнении с показателями на этапах исследования.

Так у больных контрольной группы отмечено повышение сывороточного уровня содержания в крови ИЛ-6, начинающееся в интраоперационном периоде и продолжающееся на 1-е и 3-е сутки после операции (Р<0,05) с последующим возвращением к исходным значениям этого показателя только к 7-м суткам по-

слеоперационного периода. Напротив, у больных основной группы каких-либо значимых изменений сывороточного содержания ИЛ-6 в динамике исследования не выявлено. При сопоставлении уровней ИЛ-6 у больных основной и контрольной групп также выявлено более низкое содержание ИЛ-6 при интраопе-рационном исследовании по сравнению с контролем (Р<0,05).

Учитывая индивидуальную вариабельность сывороточного содержания ИЛ-6, нами была проанализирована не только динамика среднего уровня этого показателя по группам, но и ее направленность у различных больных внутри каждой группы (рис. 9)

Освовнав груина Коятрольнав группа

Иптра 13 7 Иитра 13 7

оисрадновяо сутки опсрацнонио сутки

Рис.9. Направленность изменения сывороточной концентрации ИЛ-6 (пг/л) в сыворотке крови больных основной и контрольной групп

При рассмотрении такой характеристики динамики ИЛ-6 было отмечено, что интраоперационно повышение его регистрировалось у 21% больных основной и у 57% больных контрольной группы. Снижение же значений этого показателя на данном этапе исследования наблюдали у 50% больных основной и у 31% больных контрольной группы. На 1-е сутки после операции направленность изменения уровня ИЛ-6 выглядела сходным образом у больных обеих групп и выражалась в повышении уровня у 79% больных основной и 72% контрольной группы. На 3-й сутки характер изменений менялся. В основной группе отмечено повышение уровня ИЛ-6 по сравнению с исходным только в 50% наблюдений, а в контрольной группе - в 79%. Описанная тенденция продолжалась и к 7-м суткам послеоперационного периода. На данном этапе исследования уже у 33% больных основной группы уровень ИЛ-6 превышал исходный и

у такого же количества больных он достигал значений ниже исходного, тогда как в контрольной группе он остался повышенным у 74%, а снижался только у 21 % больных.

Таким образом, анализ динамики уровней сывороточного ИЛ-6 показывает, что она несомненно благоприятна и характеризуется более выраженной тенденцией к снижению на протяжении послеоперационного периода, у больных основной группы, получавших экстракорпоральную фармакотерапию гордок-сом по сравнению с контрольной группой, в которой больным препарат вводили по стандартной методике внутривенно капельно.

Мы выявили различия в изменении динамики уровня ИЛ-8 в сыворотке крови больных обеих групп при оценке его абсолютных величин. Диагностировано более низкое содержание ИЛ-8 у больных основной группы при ин-траоперационном исследовании и на 7-е сутки после операции.

При изучении направленности изменений уровня сывороточного ИЛ-8 у онкологических больных обеих групп выявили, что в ранние сроки исследования в основной группе, в отличие от контрольной, преобладали больные, показатели у которых демонстрировали снижение уровня ИЛ-8.

Таким образом, исходя из представленных выше данных, можно сделать вывод, что изменения сывороточного содержания ИЛ-8 у больных основной группы на этапах исследования были более благоприятны по сравнению с результатами, полученными у больных контрольной группы, хотя различия между группами менее демонстративны, чем изменения концентрации ИЛ-6.

При оценке динамики сывороточной концентрации в крови больных других исследуемых медиаторов воспаления как в основной, так и в контрольной группе, а также при межгрупповом сравнительной анализе, проводимом на разных этапах исследования, каких-либо объективных закономерностей их изменений выявлено не было.

В итоге, исходя из анализа полученных результатов у больных основной группы мы обнаружили более благоприятную динамику изменений сывороточ-

ного содержания исследуемых провоспалительных цитокинов по сравнению с контролем.

Таким образом, результаты проведенного нами исследования свидетельствуют о более выраженной эффективности применении в целях предупреждения острого послеоперационного панкреатита у онкологических больных, подвергнутых хирургическому лечению, включающему спленэктомию, экстракорпоральной фармакотерапии гордоксом по сравнению с традиционным методом введения препарата. Это определяет обоснованность введения этой методики в комплекс лечения данной категории больных.

1. Использование в комплексе интенсивного лечения в целях предупреждения послеоперационного панкреатита у онкологических больных, подвергнутых хирургическому лечению, включающему спленэктомию, экстракорпоральной терапии гордоксом на аутоплазме, обогащенной лейкоцитами более эффективно в сравнении с традиционным системным его применением. Так у больных основной группы острый послеоперационный панкреатит не был диагностирован ни в одном случае, тогда как в контрольной группе развитие этого осложнения было выявлено у 6 из 24 больных (25%).

2. Подтверждено, что показатели лейкоцитарного индекса интоксикации, а-амилазы в крови и отделяемом брюшной полости, диастазы мочи, определяемые на 3-4 сутки послеоперационного периода, являются адекватными вспомогательными тестами для ранней диагностики острого послеоперационного панкреатита. При этом уровень лейкоцитарного индекса интоксикации превышает нормальные значения в 3 и более раза, а-амилазы крови и диастазы мочи в 2 и более раз (Р<0,05).

3. Применение в периоперационном периоде экстракорпоральной фармакотерапии гордоксом снижает и стабилизирует высокую исходную активность трипсиноподобных протеиназ в раннем послеоперационном периоде,

способствует увеличению активности эндогенных ингибиторов и этим предотвращает развитие острого воспаления в поджелудочной железе.

4. Фоновое истощение калликреин-кининовой системы в результате ее гиперактивации, в сочетании с резко повышенной общей активностью трипси-ноподобных протеиназ и низкой активностью ингибиторов, сохраняющееся в послеоперационном периоде, наблюдалось только у больных с появившимися признаками острого послеоперационного панкреатита. Это предполагает дальнейшее использование этих показателей для предоперационной дифференциальной диагностики в качестве возможной готовности больного к развитию панкреатита, а также контроля эффективности лечения.

5. Развитие острого послеоперационного панкреатита у онкологических больных сопровождается формированием системной воспалительной реакции, повышением уровня в системном кровотоке концентрации провоспали-тельных цитокинов - IL-6, IL-8. У больных с острым послеоперационным панкреатитом уровень этих показателей был значительно выше, чем при благоприятном течении послеоперационного периода (Р<0,05).

1. В целях предупреждения и лечения острого послеоперационного панкреатита патогенетически обосновано включение в комплекс интенсивного лечения онкологических больных, подвергнутых хирургическому лечению, включающему спленэктомию, экстракорпоральной фармакотерапии гордоксом.

2. Проведение экстракорпоральной фармакотерапии гордоксом следует осуществлять посредством инкубации аутоплазмы, обогащенной лейкоцитами, гордоксом. За сутки до хирургического вмешательства больным следует проводить процедуру афереза аппаратом MCS + «Hemonetics» в режиме протокола получения плазмы, обогащенной лейкоцитами и объемом получаемой аутоплазмы 300 мл. Полученную аутоплазму разделить на 2 порции по 150 мл, последние собрать в стерильные пластикатные контейнеры «Гемакон 300» с последующей инкубацией до каждого введения гордоксом в дозе 200 тыс. ЕД и 2

мл 1% раствора АТФ при температуре 24-25°С в течение 45 минут. Введение аутоплазмы, обогащенной лейкоцитами, инкубированной гордоксом, следует осуществлять интраоперационно после завершения этапа спленэктомии и через 24 часа после операции. При развитии ОПП повторное проведение ЭФТ гордоксом необходимо осуществлять на 3-й и 7-е сутки послеоперационного периода.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. С.А. Малинин, Н.Д. Ушакова, Е.Ю. Златник, Г.И. Закора. Уровни сывороточных цитокинов у онкологических больных после спленэктомий // Материалы VI съезда онкологов и радиологов стран СНГ. - Душанбе. - 2010. -С.71.

2. A.A. Маслов, Н.Д. Ушакова, С.А. Малинин, И.С. Тищенко. Профилактика острого послеоперационного панкреатита после спленэктомий у онкологических больных // Материалы VI съезда онкологов и радиологов стран СНГ. - Душанбе. - 2010. - С.461.

3. С.А. Малинин, A.A. Маслов, Н.Д. Ушакова. Сравнительная оценка результатов профилактики и лечения острого послеоперационного панкреатита после спленэктомий у онкологических больных // Тюменский медицинский журнал. - 2010. - №2. - С. 82-84.

4. A.A. Маслов, Н.Д. Ушакова, С.А. Малинин. Методика направленного транспорта антипротеаз в предупреждении и лечении острого послеоперационного панкреатита после спленэктомий у онкологических больных Н Материалы научно-практической конференции анестезиологов-реаниматологов и хирургов Северо-Кавказского Федерального Округа с международным участием.-2011. - С.91-92.

5. A.A. Маслов, Н.Д. Ушакова, С.А. Малинин. Острый послеоперационный панкреатит после спленэктомий у онкологических больных // Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. - 2011. -№2. - С.107-110.

6. А.А. Маслов, Н.Д. Ушакова, Е.М. Франциянц, С.А. Малинин. Способ предупреждения острого панкреатита // Патент РФ на изобретение №2414913 Бюл. №9. 2011

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1,0 уч.-изд.-л. Заказ № 2239. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88

Оглавление диссертации Малинин, Сергей Андреевич :: 2011 :: Ростов-на-Дону

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МЕХАНИЗМАХ

РАЗВИТИЯ, МЕТОДАХ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ ОСТРОГО

ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОГО ПЕНКРЕАТИТА (ОБЗОР

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ, МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ЛЕЧЕНИЕ.

2.1 ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКИХ НАБЛЮДЕНИЙ.

2.2 МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ЛЕЧЕНИЕ.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1 ДИНАМИКА УРОВНЕЙ ЛЕЙКОЦИТАРНОГО ИНДЕКСА ИНТОКСИКАЦИИ, АМИЛАЗЫ В КРОВИ И ПЕРИТОНЕАЛЬНОЙ ЖИДКОСТИ, ДИАСТАЗЫ МОЧИ.

3.2 ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ КОМПОНЕНТОВ КИНИНОВОЙ СИСТЕМЫ, ТРИПСИНОПОДОБНЫХ ПРОТЕИНАЗ И ОСНОВНЫХ ИНГИБИТОРОВ В ПЛАЗМЕ КРОВИ.

3.3 ИЗМЕНЕНИЯ КОНЦЕНТРАЦИИ СЫВОРОТОЧНОГО

СОДЕРЖАНИЯ ПРОВОСПАЛИТЕЛБНЫХ ЦИТОКИНОВ.

Введение диссертации по теме "Онкология", Малинин, Сергей Андреевич, автореферат

В настоящее время острый послеоперационный панкреатит (Ol 111) является одним из самых тяжелых и трудно прогнозируемых осложнений у больных, перенесших различные оперативные вмешательства на органах брюшной полости, особенно при онкологических процессах. По данным литературы острый послеоперационный панкреатит встречается в 0,5-63% случаев от общего числа всех осложнений послеоперационного периода (Березницкий Я.С., Бондаренко Н.М., 1996; Глушко В.А., 2001; Брехов Е.И., Калинников В.В. и соавт., 2004; Ермолов A.C., Иванов П.А. и соавт., 2007; Howard T.J., Weibke Е.А. et. al., 1995; Appeleros S., Thim L., 1998; Eatock F.C., Brombacher G.D., 2000; Frossard J.L., Hadennque A. et al., 2001; Brocchi E., Bonora M. et al., 2005).

Летальность при деструктивных формах Olli J достигает 50-85% (Мохнюк Ю.Н., Минцер О.П., 1982; Савельев B.C., Кубышкин В.А. и соавт., 1988; Гурова Н.Ю., 1999; Иванов Ю.В., Мозгалин А.Г., 1999; Полушин Ю.С., Пащенко О.В., 1999; Костюченко А.Л., Филин В.И., 2000; Луцевич Э.В., Чепеленко Г.В., 2001; Gross V., Andreesen R. et al., 1992; Paran H., Mayo A. et al., 2000; Mao E.Q., Tang Y.Q. et al., 2003).

Своевременно диагностировать развитие острого послеоперационного панкреатита удается только в 14,7 - 60,8% случаев (Шалимов С.А., Радзиховский А.П. и соавт., 1990; Филин В.И., Костюченко А.Л., 1994; Сахно В.Д., Мануйлов A.M., 2004; Филимонов М.И., Бурневич С.З. и соавт., 2004; Rau В., Cebulla М. et al., 1998; Prowell J.J., Murchison J.T. et al., 2000; Schneider A., Singer M.V., 2000).

Особенно высок риск травматизации поджелудочной железы при проведении спленэктомии (Затевахин И.И., Цициашвили М.Ш. и соавт., 2002; Решетников Е.А., Миронов A.C. и соавт., 2005; Алексеев B.C. и соавт., 2009; Buchler M.W., Gloor В. et al., 2000).

Показаниями к удалению селезенки при проведении хирургического вмешательства у онкологических больных являются: неэффективность консервативной терапии иммунных осложнений гемобластозов (анемия и тромбоцитопения); спленэктомия, как компонент расширенной гастрэктомии при раке; цитопенический синдром; спленомегалия; инфаркты и абсцессы селезёнки; морфологическая верификация диагноза при лимфопролиферативных заболеваниях.

Значительная часть спленэктомий, выполняемых при опухолевых заболеваниях системы крови, проходят в технически трудных условиях вследствие выраженной спленомегалии. При этом операции могут сопровождаться механической травмой хвоста поджелудочной железы, повреждением сосудов, питающих эту часть органа, что объясняется близким расположением ворот селезенки к хвосту поджелудочной железы, а в случае опухолевого поражения - спленомегалией (Костюченко A.JL, Филин В.И., 2000; Старостина И.А., 2001; Чернявский A.A., Лавров H.A., 2008; Степанюк И.В., 2009).

Тяжесть течения острого послеоперационного панкреатита, неблагоприятный прогноз течения заболевания при развитии данного осложнения определяют необходимость поиска новых способов предупреждения его развития, что является актуальной задачей при оперативном лечении онкологических больных, включающем спленэктомию.

При лечении острого послеоперационного панкреатита применяется целый комплекс различных мер, направленных на ограничение развития патологического процесса в поджелудочной железе. Современной доктриной интенсивного лечения является предупреждение развития осложнений, приводящих к критическим состояниям. Среди методов профилактики и лечения острого послеоперационного панкреатита большое значение отводится медикаментозным средствам. Основное внимание уделяют фармакологическим способам блокады экзокринной функции поджелудочной железы, поскольку процессы ферментного аутолиза в комплексе с сосудистыми поражениями являются ведущими в генезе ее повреждений (Веронский Г.И., Висгунов В.Г., 1995; Чумаков A.A., Хорее А.Н. и соавт., 1995; Гатаулин И.Г., 2000; Глушко В.А., 2001).

С этой целью широкое распространение получило применение в периоперационном периоде ингибиторов протеаз. Механизм действия последних заключается в ингибировании активности кининогена, избыточной продукции эластазы, химотрипсина, продуктов фибринолиза, улучшении микроциркуляции, насыщения кислородом тканей, угнетении метаболической активности паренхимы железы (Георгадзе А.К., Кузнецов Е.В., 1982; Благовестнов Д.А., Хватов В.Б. и соавт., 2004; Иванов Ю.В., 2005; Толстой А.Д. и соавт., 2005; Dugernier Т., Laterre P.F. et al., 2000).

Вместе с тем следует отметить, что эффективность применения в периоперационном периоде в целях предупреждения острого послеоперационного панкреатита антипротеаз остается противоречивой и зависит от способа и частоты введения, дозы, эффективной концентрации препарата в области поджелудочной железы. Для решения этих задач рядом авторов предложены различные методики их введения: внутривенно, внутриаортально путем катетеризация чревного ствола; правой желудочно-сальниковой артерии; обкалывание парапанкреатической клетчатки (Ушакова П.В., 1969; Данилов М.В., Федоров В.Д., 1999; Гатаулин И.Г., 2000).

В настоящее время одним из перспективным направлений эффективного применения лекарственных препаратов является экстракорпоральная фармакотерапия на клетках аутокрови с учетом органоспецифичности клеток-носителей (Костюченко А.Л. и соавт., 2000; Гордеев М.С. 2002; Вельских А.Н. и соавт., 2003).

Исходя из этого нами был разработан и внедрен в клиническую практику способ предупреждения и лечения острого послеоперационного панкреатита гордоксом на аутоплазме, обогащенной лейкоцитами (патент №2414913; Бюл. №9 от 27.03.2011).

Улучшение результатов лечения онкологических больных, перенесших спленэктомию, путем включения в комплекс периоперационного периода для предупреждения и лечения острого послеоперационного панкреатита экстракорпоральной фармакотерапии гордоксом.

2. Исследовать динамику лейкоцитарного индекса интоксикации, концентрации амилазы в крови и перитонеальной жидкости, диастазы мочи в периоперационном периоде у онкологических больных, перенесших спленэктомию.

3. Для уточнения механизмов развития и поиска маркеров формирования острого послеоперационного панкреатита, изучить изменения в раннем послеоперационном периоде показателей ферментов трипсинового типа, калликреин-кининовой системы и важнейших ингибиторов плазмы крови.

ОСНОВНОЕ ПОЛОЖЕНИЕ ВЫНОСИМОЕ НА ЗАЩИТУ

1. У больных, перенесших спленэктомию, в целях профилактики и лечения послеоперационного панкреатита разработан и внедрен в клиническую практику метод экстракорпоральной фармакотерапии гордоксом на аутоплазме, обогащенной лейкоцитами (Патент №2414913; Бюл. №9 от 27.03.2011).

2. Проведен комплексный анализ эффективности предупреждения и лечения послеоперационного панкреатита при спленэктомиях у онкологических больных путем применения в периоперационном периоде экстракорпорального введения гордокса на аутоплазме, обогащенной лейкоцитами.

3. Выполнено комплексное изучение особенностей динамики показателей воспалительной реакции, калликреин-кининовой системы при включении в комплекс периоперационного периода экстракорпоральной фармакотерапии гордоксом и при стандартном системном внутривенном его применении.

Практическая значимость работы

Реализация и внедрение результатов исследования в практику

Способ профилактики и лечения острого послеоперационного панкреатита экстракорпоральной фармакотерапией гордоксом на аутоплазме, обогащенной лейкоцитами внедрен в практику клинических отделений Ростовского научно-исследовательского онкологического института.

📎📎📎📎📎📎📎📎📎📎