Синдром Стивенса–Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН)

Синдром Стивена-Джонса (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) клинически сходны, за исключением распространенности высыпаний. Согласно одному широко используемому определению, поражение 10% площади поверхности тела наблюдается при CДС и > 30% поверхности тела – при ТЭН; поражение от 10 до 30% поверхности тела рассматривается как перекрестный синдром CДC/ТЭН.

Это заболевание поражает от 1 до 5 чаловек на миллион населения. Частота развития, степень тяжести или оба эти показателя потенциально повышены у реципиентов трансплантата костного мозга, у пациентов с ВИЧ-инфекцией, инфицированных Pneumocystis jirovecii, у пациентов с системной красной волчанкой и у больных с другими хроническими ревматологическими заболеваниями.

Этиология ССД и ТЭН

Прием лекарственных препаратов обусловливает более 50% случаев CДC и до 95% случаев ТЭН. Чаще всего развитие заболевания обусловлено приемом следующих препаратов:

Препараты, содержащие сульфо-группу (например, котримоксазол, сульфасалазин)

Другие антибиотики (например, аминопенициллины [обычно ампициллин или амоксициллин], фторхинолоны, цефалоспорины)

Противоэпилептические препараты (например, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, вальпроат, ламотриджин)

Нестероидные противовоспалительные препараты (например, пироксикам и кетопрофен)

Антиретровирусные препараты (например, невирапин)

Различные другие препараты (например, аллопуринол, хлормезанон)

Случаи заболевания, не связанные с приемом лекарственных препаратов, рассматриваются как обусловленные:

Инфекционным процессом (главным образом при инфицировании Mycoplasma pneumoniae)

Реакцией ТПХ ("трансплантат против хозяина")

Изредка причину не могут выявить.

Патофизиология ССД и ТЭН

Точный механизм развития синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза неизвестен; однако, согласно одной из теорий считается, что измененный метаболизм лекарственного препарата (например, неспособность выводить реактивные метаболиты) у некоторых пациентов является триггером цитотоксической реакции в кератиноцитах на антигены лекарственных средств, опосредованной Т-клетами. CD8 + T-клетки были идентифицированы как важные медиаторы в образовании волдырей.

Полученные данные указывают на то, что гранулизин, высвобождаемый цитотоксическими Т-клетками и натуральными киллерными клетками, может играть роль в гибели кератиноцитов; концентрация гранулизина в жидкости волдыря коррелирует с тяжестью заболевания. Интерлейкин-15 также повышен у пациентов с ССД/ТЭН и, как было установлено, увеличивает выработку гранулизина. Другая теория состоит в том, что взаимодействие между Fas (рецептор на поверхности клеток, участвующий в апоптозе) и его лигандами, в частности растворимой формой Fas-лиганда, высвобождаемой мононуклеарными клетками, ведет к гибели клеток и формированию волдырей. Предполагается возможность наличия генетической предрасположенности к СШД/TЭН.

Симптомы и признаки ССД и ТЭН

В течение 1–3 недель после начала приема препарата, вызывающего заболевание, у больных начинается продромальный период в виде недомогания, лихорадки, головной боли, кашля и кератоконъюнктивита. Затем внезапно на коже лица, шеи и верхней части туловища появляются пятна, часто мишеневидные. Эти пятна одновременно появляются на разных участках тела, сливаются с образованием крупных плоских пузырей, покрышка которых отторгается в течение 1–3 дней. Ногти и брови могут отторгаться вместе с эпителием. Могут быть вовлечены ладони и ступни. Характерны болезненность кожи, слизистых оболочек и глаз. В некоторых случаях диффузная эритема является первым патологическим состоянием кожи при токсическом эпидермальном некролизе.

При тяжелом токсическом эпидермальном некролизе крупные пласты эпителия отслаиваются со всей поверхности тела в местах давления (симптом Никольского), обнажая влажные болезненные участки кожи красного цвета. У почти 90% больных, помимо отслаивающегося эпидермиса отмечаются болезненные корки и эрозии в ротовой полости, кератоконъюнктивит и высыпания на гениталиях (например, уретрит, фимоз, синехии влагалища). Эпителий бронхов может также отслаиваться, вызывая кашель, диспноэ, пневмонию, отек легких и гипоксию. Могут развиваться гломерулонефрит и гепатит.

Диагностика ССД и ТЭН

Часто биопсия кожи

Диагноз часто очевиден по внешнему виду высыпаний и быстрому прогрессированию симптомов. При гистологическом исследовании отслоившейся кожи выявляется характерный признак – некротические изменения эпителия.

Дифференциальная диагностика синдрома Стивенса–Джонсона (ССД) и раннего токсического эпидермального некролиза (ТЭН) включает мультиформную эритему Многоформная эритема Многоформная эритема – это воспалительная реакция, характеризующаяся образованием мишеневидных высыпаний. Возможно поражение слизистой оболочки полости рта. Диагноз ставится на основе клинических. Прочитайте дополнительные сведения , вирусные экзантемы и другие высыпания вследствие приема лекарственных средств; СДС/TЭН обычно дифференциируют по клиническим признакам, таким как развитие расстройства, они характеризуются значительной болью и шелушением кожи. На поздних стадиях ТЭН дифференциальный диагноз следует проводить с:

У детей ТЭН возникает реже и его следует отличать от стафилококкового синдрома ошпаренной кожи Стафилококковый синдром ошпаренной кожи Стафилококковый синдром ошпаренной кожи – это острый эпидермолиз, вызванный стафилококковым токсином. Наиболее склонны к развитию этого заболевания новорожденные и дети. Симптомами являются. Прочитайте дополнительные сведения . Отличительные признаки синдрома ошпаренной кожи, вызванного стафилококками, обычно включают отсутствие высыпаний на слизистых, отсутствие факторов риска ТЭН (например, приема лекарств в анамнезе) и клиническое подозрение на стафилококковую инфекцию.

Прогноз при ССД и ТЭН

Тяжелый токсический эпидермальный некролиз сходен с обширными ожогами; пациенты остро больны, могут быть не способны открыть глаза или принять пищу и страдают от массивной потери жидкости и электролитов. Они подвержены высокому риску присоединения вторичной инфекции, развития мультиорганной недостаточности и смерти. При раннем начале терапии выживаемость достигает 90%. Шкала оценки степени тяжести токсического эпидермального некролиза ( Шкала оценки степени тяжести токсического эпидермального некролиза (SCORTEN) Шкала оценки степени тяжести токсического эпидермального некролиза (SCORTEN) Синдром Стивенса–Джонсона и токсический эпидермальный некролиз – это тяжелые кожные реакции гиперчувствительности. Наиболее частой причиной является прием лекарственных препаратов, в особенности. Прочитайте дополнительные сведения ) предлагает систематическую оценку 7 независимых факторов риска в течение первых 24 ч после госпитализации пациента для определения риска летального исхода для конкретного больного.

Лечение ССД и ТЭН

Возможно применение кортикостероидов, плазмафереза, внутривенных иммуноглобулинов (ВВИГ) или ингибиторов фактора некроза опухоли (ФНО)-альфа

Лечение наиболее эффективно при распознавании синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза на ранних стадиях и проведении лечения в условиях дерматологического стационара или отделения интенсивной терапии; при тяжелом заболевании может понадобиться лечение в ожоговом отделении Лечение Ожоги – повреждения кожи и других мягких тканей в результате термических, лучевых, химических и электрических воздействий. Ожоги различают по глубине поражения (поверхностное и глубокое неполнослойное. Прочитайте дополнительные сведения . Больным с поражением глаз требуется консультация офтальмолога и специализированный уход за глазами. Прием препарата, который может являться причиной заболевания, следует немедленно прекратить. Больных изолируют для минимизации контакта с инфекционными агентами, вводят жидкости, электролиты, препараты крови и при необходимости препараты для искусственного питания. Уход за кожей включает немедленное лечение вторичной бактериальной инфекции и ежедневный уход за раной, как при тяжелых ожогах. Профилактическое применение системных антибиотиков является дискутабельным и редко используется.

Медикаментозное лечение синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза является спорным. Циклоспорин (3–5 мг/кг перорально 1 раз/день) подавляет CD8-клетки и продемонстрировал способность уменьшать длительность активной фазы заболевания на 2–3 дня при некоторых условиях и, возможно, снижает уровень смертности. Использование системных кортикостероидов остается предметом споров. По мнению многих экспертов, это привело к повышению смертности из-за увеличения частоты инфицирования и повышения риска маскировки сепсиса. Тем не менее, некоторые сообщения свидетельствуют об улучшение исходов при ранней терапии кортикостероидами.

Плазмаферез Плазмаферез Аферез – это процесс разделения клеточных и растворимых компонентов крови с помощью прибора. Аферез часто проводится на донорах, цельная кровь которых центрифугируется для получения отдельных. Прочитайте дополнительные сведения позволяет удалить реактивные метаболиты или антитела и может рассматриваться в качестве метода лечения. Раннее лечение высокими дозами ВВИГ в дозе 2,7 г/кг в течение 3 дней блокирует антитела и Fas-лиганды. Однако, несмотря на некоторые впечатляющие начальные результаты, полученные при применении высоких доз ВВИГ при токсическом эпидермальном некролизе, дальнейшие клинические испытания с участием небольших когорт продемонстрировали противоречивые результаты, а ретроспективный анализ показал отсутствие улучшений и даже более высокую смертность, чем ожидалось (1 Справочные материалы по лечению Синдром Стивенса–Джонсона и токсический эпидермальный некролиз – это тяжелые кожные реакции гиперчувствительности. Наиболее частой причиной является прием лекарственных препаратов, в особенности. Прочитайте дополнительные сведения ).

Ингибиторы ФНО-альфа инфликсимаб и этанерцепт помогут уменьшить воспаление.

Талидомид также был проверен, но использование этого препарата увеличивает уровень смертности, и в настоящее время противопоказан.

1. Kirchhof MG, Miliszewski MA, Sikora S, et al: Retrospective review of Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis treatment comparing intravenous immunoglobulin with cyclosporine. J Am Acad Dermatol 71(5):941–947, 2014. doi: 10.1016/j.jaad.2014.07.016

Ключевые моменты относительно ССД и ТЭН

Лекарственные препараты вызывают > 50% случаев синдрома Стивенса – Джонсона (ССД) и до 95% случаев токсического эпидермального некролиза (ТЭН), но потенциальными причинами могут быть инфекция, вакцинация и болезнь «трансплантат против хозяина».

Подтверждают диагноз с помощью биопсии (обнаружение некротического эпителия), если клинические характеристики (например, кольцевидные поражения прогрессируют в буллы, вовлечение глаз и слизистых оболочек, положительный симптом Никольского, шелушение кожи) не являются убедительными.

Раннее лечение позволяет снизить высокий уровень смертности, о котором часто сообщают в литературе.

За исключением легких случаев лечение СДC/ТЭН проводится в ожоговом отделении и отделении интенсивной терапии.

Если поражены глаза, требуется консультация офтальмолога.

В тяжелых случаях рассматривайте возможность применения циклоспорина и плазмафереза.