Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему: Неврологические осложнения сахарного диабета 1 и 2 типов

Автореферат диссертации по медицине на тему Неврологические осложнения сахарного диабета 1 и 2 типов

На правах рукописи

ПОТАСЕЕВА Ольга Альбертовна

НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ ОСЛОЖНЕНИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА 1 И 2 ТИПОВ

14.00.13 - нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Заслуженный работник высшей школы РФ, доктор медицинских наук,

профессор Шамуров Юрий Степанович

доктор медицинских наук,

профессор Бейн Борис Николаевич

доктор медицинских наук,

доцент Байдина Татьяна Витальевна

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального апэнства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится «__»_2007 г. в_часов

на заседании диссертационного совета Д-208.067.01 при ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А. Вагнера Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 614990, г. Пермь, ул. Куйбышева, 39

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке академии по адресу: г. Пермь, ул. Коммунистическая, 26 и на сайте академии: www.psma.ru

Автореферат разослан «_»_2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

В настоящее время более 8 млн жителей России и более 150 млн. всей планеты страдают сахарным диабетом. В ближайшие 15 лет по оценке экспертов ВОЗ можно ожидать удвоение общего количества больных.

Достигнутые в лечении сахарного диабета (СД) успехи позволили значительно сократить летальность больных, связанную с острыми осложнениями (Дедов И.И, 2003; Аметов A.C., Строков И.А.,2001). Однако многие поздние осложнения сахарного диабета, к числу которых относятся и ней-ропатии, вносят все больший вклад в повышение уровней инвалидизации и смертности всех категорий населения (Балаболкин М.И.,1994, 2000; Прихожан В.М., 1981; Данилов А.Б., Алимова Е.Я., Голубева В.А., 1988).

В последнее десятилетие достигнут значительный прогресс в понимании генетических и молекулярных механизмов этиопатогенеза различных типов и подтипов сахарного диабета (Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П.,2001). Однако представления о механизмах развития его осложнений основываются зачастую на традиционных представлениях о ведущей роли метаболических расстройств, свойственных больным СД независимо от его типа (Гал-стян Г.Р, 2002; Верткин А.Л., Ткачева О.М.,2005). Так, согласно ведущей сосудистой гипотезе патогенеза диабетических нейропатий в основе их развития имеют место микроангиопатии, вызванные гликозилированием белков сосудистого эндотелия, и макроангиопатии, вызванные различными типами дислипопротеинемий и связанным с ними ускорением атеросклероза (Дедов И.И., 2003; Ефимов A.C., 1989; Прихожан В.М., 1981; Котов C.B., Калинин А.П., Рудакова И.Г., 2000). Эти оба патологических процесса ведут к ишемизации нервных клеток и их отростков, в конечном счете, к их дисметаболическим и дисфункциональным изменениям (Строков И А, Баринов A.M., Новосадова М.В., Мамедова И.Н., 2001; Балаболкин М.И., Креминская В.М., 2000 и др.). Указанная гипотеза, тем не менее, равно как и другие менее известные, не объясняет почему при СД 1 типа ведущим проявлением сосудистых поражений выступают микроангиопатии с преимущественным поражением периферической нервной системы, а при СД 2 типа макроангиопатии с более частым развитием ИБС, острых нарушений мозгового кровообращения (Маркин С.П., 2005).

В последние годы появилась новая теория, являющаяся развитием и продолжением общепринятой холестериновой гипотезы, о ведущей роли нарушений биотранспорта эссенциальных жирных кислот в развитии не только атеросклероза, но и СД 2 типа (Титов В.Н., 1998; 1999; 2000).

Согласно этой теории обнаруживаемые у людей различные типы врожденных и приобретенных дислипопротеинемий (ДЛП) являются следствием нарушенного транспорта эссенциальных жирных кислот, что в дальнейшем ведет к развитию не только атеросклероза, но и тотального дефицита полиеновых жирных кислот в клетках. Следствием этого дефицита является

инсулинорезистентность чувствительных к инсулину тканей с развитием диабета 2 типа и, что особенно важно, ряда других патологических проявлений общего симптомскомплекса, объединяемого понятием «метаболического синдрома». С этих позиций становится понятной более тесная связь макроангиопатий с СД 2 типа. С другой стороны, возможный дефицит незаменимых жирных кислот в нервных клетках может быть одной из дополнительных причин развития нейропатий, определяющей их независимое от диабета развитие. Вместе взятое это предполагает возможное различие в патогенезе нейропатий при диабете 1 и 2 типа и может дать объяснение клиническим особенностям их течения.

Мы полагаем, что исследования по данной проблеме может способствовать разработке эффективных стандартов профилактики и лечения диабетических нейропатий. В этой связи, тщательное изучение клинических, патофизиологических и биохимических особенностей развития и течения нейропатий при инсулинзависимом сахарном диабете (ИЗСД) и инсулинне-зависимом сахарном диабете (ИНСД) в рамках новой концепции может явиться одним из путей решения вопросов патогенеза и лечения диабетических нейропатий.

С применением комплекса современных клинических, функциональных и лабораторных методов исследования изучить распространенность, клинические варианты, особенности течения и некоторые механизмы развития неврологических осложнений диабета в зависимости от его типа.

1. В зависимости от типа сахарного диабета, длительности заболевания и степени компенсации гликемии провести оценку общей распространенности поражения нервной системы при сахарном диабете и изучить особенности клинических проявлений.

2. Провести количественную оценку тяжести диабетических нейропатий у больных сахарным диабетом с использованием шкалы общей оценки симптомов (англ. Total Symptom Score-TSS) и шкалы счета невропатических нарушений (англ. Neuropathy Impairment Score-NIS), а также с учетом данных электронейромиографических исследований.

3. Оценить у больных сахарным диабетом 1 и 2 типов степень и характер вовлеченности в развитие нейропатий надсегментарного вегетативного и центрального отделов нервной системы с использованием компьютерной ритмокардиографии и методов психологического тестирования.

4. Провести сравнительный анализ ряда биохимических (холестерин, общие ТГ, ЛПВП, ЛПНП, ЛПОНП, креатинин, мочевина, общий белок) и общелабораторных анализов у больных с нейропатиями; выявить их типичные патологические изменения, свойственных тому или иному типу сахарного диабета.

Впервые показано, что основные клинические проявления диабетических нейропатий, связанные с ними функциональные расстройства нервной системы у больных с СД 1 типа в большей степени, чем у больных с СД 2 типа зависят от продолжительности основного заболевания и степени компенсации нарушений углеводного обмена.

Впервые установлено, что автономная кардионейропатия как проявление поражения вегетативного отдела нервной системы и энцефалопатия как проявление поражения центрального отдела у больных с СД 2 типа развиваются чаще, чем у больных с СД 1 типа, характеризуются при этом большей тяжестью течения и сопровождаются специфическими изменениями психоэмоционального статуса.

Впервые установлено, что тяжелое течение нейропатий у больных с СД 1 типа коррелирует с развитием у них креатининемии, гипопротеинемии и микроальбуминурии и дислипопротеинемиями преимущественно Па и III типов, тогда как у больных с СД 2 типа тяжесть нейропатий коррелирует с провоспалительными изменениями крови, высокими уровнями холестерина, общих триглицеридов, липопротеидов низкой и очень низкой плотности и развитием дислипопротеинемий преимущественно Ир типа

На основе полученных результатов и данных литературы сформулирована гипотеза о патогенетических различиях диабетических нейропатий при сахарном диабете 1 и 2 типов.

Разработанные в диссертации представления о различии патогенеза неврологических осложнений в зависимости от типа диабета могут явиться теоретической основой для проведения клинических испытаний новых схем их профилактики и лечения. При этом в случае СД 1 типа эти схемы должны по-прежнему базироваться на применении лекарств и других средств терапии, направленных, прежде всего, на компенсацию гипергликемии. У больных с СД 2 типа необходимо испытание новых терапевтических схем, нацеленных на нормализацию биотранспорта незаменимых жирных кислот, ограничение их тканевого дефицита, уменьшение в крови атерогенных фракций липопротеинов.

Определение у больных дислипопротеинемий и их типов может быть рекомендовано для прогноза возможности развития и характера течения неврологических осложнений сахарного диабета.

Положения, выносимые на защиту

1. Неврологические осложнения сахарного диабета по клиническим проявлениям и функциональным нарушениям периферического и центрального отделов нервной системы имеют целый ряд признаков, обусловленных типом диабета.

2. Поражение нервной системы у больных с СД 1 типа связано с врожденными механизмами нарушений биотранспорта эссенциальных жирных кислот, проявляющимися дислипопротеинемиями На и III типов, тогда как у больных с СД 2 типа - преимущественно с приобретенной дислипопротеи-немией lip типа.

3. Патогенез диабетических нейропатий при СД 2 типа в сравнении с таковым при СД 1 типа отличается характером первичного фактора развития и более сложным на(5ором вторичных факторов развития, связанных в большинстве случаев с патогенезом «метаболического синдрома».

Результаты исследования внедрены в практику неврологического отделения Челябинской областной клинической больницы, учебный процесс кафедры неврологии и кафедры поликлинической терапии ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Росздрава».

Личное участие автора

Проведена работа с научной литературой. Автором самостоятельно осуществлен набор исследуемого материала, анализ первичной документации, оценка результатов полученных данных. Исследование когнитивных функций, нейропсихологическое тестирование, исследование неврологического статуса с использованием оценочных шкал проведено лично автором.

Апробация работы и публикации

Основные положения диссертации представлены на научно - практической конференции, посвященной 100-летию профессора К.В. Шиманско-го, г. Челябинск, 2006; hei Российской межрегиональной конференции «Новые технологии и фундаментальные исследования в медицине», г. Челябинск, 2003. По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ, в том числе в журнале, рекомендованном ВАК.

Стру>пура и объем диссертации

Диссертация изложена на 186 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, списка литературы, включающего 177 отечественных и 107 иностранных авторов. Работа иллюстрирована 24 таблицами, 14 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Обследовано 142 пациента, страдающих сахарным диабетом средне-тяжелого и тяжелого течения (72 мужчины и 70 женщин), находящихся на лечении в эндокринологическом отделении Областной клинической больницы № 1 г. Челябинска. Определение степени тяжести диабета проводи-

лось согласно национальным стандартам оказания помощи больным сахарным диабетом. Больные были подразделены на две основные группы в зависимости от типа диабета. Первая группа включала 79 больных СД 1 типа (39 женщин и 40 мужчин), со средним возрастом 43,2+3,72 года и вторая - 63 пациента с СД 2 типа (33 мужчины и 30 женщин) со средним возрастом 57,1 ±2,15 лет. При анализе результатов обследования основные группы больных подразделялись на подгруппы в зависимости от продолжительности диабета (более или менее 10 лет) и степени компенсации углеводного обмена по уровню гликозилированного гемоглобина (НЬА1с более или менее 7,5%) (табл.1).

Распределение больных с сахарным диабетом 1 и 2 типов по подгруппам в зависимости от продолжительности болезни и степени компенсации углеводного обмена по уровню циркулирующего в крови гликозилированного гемоглобина

Больные сахарным диабетом (п=142) Продолжительность диабета Степень компенсации углеводного обмена по НЬА1с%

Менее 10 лет Более 10 лет Менее 7,5% Более 7,5%

АБС.Ч % АБС. Ч % АБС. Ч % АБС.Ч %

Количество больных СД 1 (п=79) 39 49,4 40 50,6 39 49,4 40 50,6

Количество больных СД 2 (п=63) 36 57,1 27 42,9 24 38,1 39 61,9

При анализе данных лабораторных исследований больные подразделялись также на подгруппы, отличающиеся тяжестью некоторых проявлений нейропатии. В качестве критериев тяжести нами были избраны показатель по шкале Ы1Б с количеством баллов более или менее 3,5; наличие или отсутствие автономной кардиальной нейропатии; тяжесть когнитивных нарушений по способности воспроизводить слова с первого, второго или большего количества предъявлений в условиях двойной интерференции. В качестве группы контроля было обследовано 20 человек без явной соматической патологии, со средним возрастом 38,8+7,0 лет, включавших 10 женщин (50,0%) и 10 мужчин (50,0%). При исследовании когнитивных нарушений и метаболического статуса к каждой основной группе подбиралась своя контрольная группа, стандартизованная с основной по возрастному критерию.

Всем больным проводилось общеклиническое и неврологическое обследование. Для количественной характеристики тяжести дистальных нейропатий использовались оценочные шкалы TSS (шкала общей оценки симптомов - англ. Total Symptom Score) и NIS (шкала счета невропатических нарушений - англ. Neuropathy Impairment Score) (Строков И.А., Баринов А.Н., Новосадова М.В., Яхно H.H., 2000).

Исследование мнестических процессов проводилось с помощью классических психологических методик, используемых в клинической психологической практике - методики запоминания в условиях гомогенной и гетерогенной интерференции (Рубинштейн С.Я.,1970; Шамуров Ю.С., 1993) и методики количественной оценки данных нейропсихологического обследования по Ж. М. Глозман (1999).

Пациенты, участвующие в исследовании, ответили на вопросы шкалы многостороннего исследования личности (ММИЛ), которая представляет собой модификацию теста MMPI в редакции Березина Ф.Б.

Периферическая вегетативная регуляция синусового ритма изучалась методом временного статистического и непараметрического спектрального анализа вариабельности синусового ритма на аппаратно-программном комплексе «Микор» (Миронова Т.Ф., Миронов В.А., 2000). Интерпретация результатов включала визуально - логическую оценку спектрограммы и графического изображения ритмокардиограммы в реально текущем времени, а также синхронную регистрацию ЭКГ Вариабельность синусового ритма (ВСР) изучалась в покое и в стимуляционных пробах. Использовались пробы, стимулирующие преимущественно один из факторов регуляции в синусовом узле: парасимпатическая Вальсальвы (Vm), симпатическая активная ортостатическая проба (Аор), гуморальная проба Ашнера (Ра) и стандартная нагрузочная проба (PWC120). В коротких записях по 300 интервалов в каждой позиции выделялись 3 вида разночастотных флуктуаций -1, т, s во временном статистическом анализе, соответствующих физиологически гуморальным, симпатическим и парасимпатическим влияниям в синусовом узле, а также их доли в общей мощности спектральной плотности - Ы%, am%, os%, соответствующие VLF, LF, HF (Task Force, 1996), амплитуда дыхательной аритмии - ARA и oRR.

Электронейромиографическое исследование периферических нервов верхних и нижних конечностей с помощью аппаратного комплекса «Viking Select» фирмы Nicolet было проведено 30 больных с СД 1 типа и 30 больным с СД 2 типа. При этом определяли амплитуду М-ответа, скорость распространения возбуждения по моторным и сенсорным волокнам, потенциал действия.

Всем больным на Еторой день поступления в клинику проводились общелабораторные и биохимические исследования, включавшие общий анализ крови и мочи с определением микроальбуминурии и протеинурии, определение глюкозы крови, гликозилированного гемоглобина, общего бел-

ка, альбумина, креатинина, мочевины, показателей липидного метаболизма-холестерина, триглицеридов, ЛПВП, ЛПНП, ЛПОНП, сертифицированными в лабораторной практике методами на базе ОКБ г. Челябинска.

Статистический анализ выполнен с использованием пакета прикладных компьютерных программ БРБЭ-Ю. Полученные данные обработаны дескриптивными методами и представлены в виде средней арифметической и ее стандартной ошибки. Для оценки исходной сопоставимости выделенных групп применяли критерий множественных сравнений Краскелла-Уоллиса. О достоверности межгрупповых различий судили по II- критерию Манна-Уит-ни. Изучение взаимосвязей проводили путем расчета коэффициентов корреляции по Спирмену (гэ).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

При изучении поражения периферической нервной системы у больных сахарным диабетом было установлено, что частота встречаемости дисталь-ных диабетических нейропатий при сахарном диабете 1 и 2 типа примерно одинакова, с преобладанием комбинированных форм поражения и формированием сенсорно-моторной нейропатии. Количественная оценка степени выраженности дистальной нейропатии на основе использования оценочных шкал N18 и ТББ свидетельствует о более выраженных клинических проявлениях нейропатий при сахарном диабете 2 типа. Это касалось как групп в целом, так и подгрупп, сравниваемых по длительности заболевания и степени компенсации гликемии. Результаты, полученные в основных группах больных, представлены в таблице 2.

Тяжесть дистальной нейропатии в баллах оценочных шкал в зависимости оттипа сахарного диабета

Шкала СД1 (п=79) СД 2 (п=63)

ТЭБ 5,1 ±0,34 8,0 ±0,13*

N15 7,2 ± 0,44 9,9 ± 0,48*

Примечание: *- Р<0,05 по отношению к группе больных СД1 типа.

Результаты ЭНМГ-диагностики подтверждают, что степень функциональных нарушений исследованных нервов в их моторной и сенсорной части у больных сахарным диабетом 2 типа превосходят таковые при сахарном диабете 1 типа (табл. 3).

Так, в группе больных ИНСД выявлено достоверно большее снижение амплитуды М-ответов исследуемых нервов, а также выявлено поражение моторных волокон нервов верхних конечностей, чего не отмечалось при ИЗСД. Полученные результаты позволили нам заключить, что

Некоторые показатели ЭНМГ - исследования у больных сахарным диабетом 1 и 2 типов (М±т)

Показатель Группа больных СД 1 типа (п=30) Группа больных СД 2 типа (п=30) Группа контроля (п=20)

Амплитуда М-ответа, мВ

- п. medianus - п. ulnaris - п. peroneus - п. tibialis 6,7 + 0,67 6,6 ± 0,71 3,6 ± 0,53" 6,4 ± 1,17" 4,9 ± 0,79*/** 4,2 ± 0,65*/** 2,1 ±0,31" 3,0 ± 0,43*/** 7.5 ± 0,41 7.6 ± 0,41 7,0 ± 0,26 10,4 ±0,31

- п. medianus - п. ulnaris - п. peroneus - п. tibialis 44 9 ± 1,97" 44 8 ±2,90" 37,1 ± 1,61" 34 3± 1,17" 43,0 ± 1,85" 41,0 ±3,0" 31.4 ± 1,57" 30.5 ± 1,64" 57,2 ± 1,02 57,1 ± 0,88 49,4 ± 1,09 47,0 ± 0,75

- п. medianus -п.ulnaris - п. suralis 45,5 ±2,41" 42,9 ± 2,56" 28 1 ± 3,95" 42,7 ± 1,97** 36.0 ± 2,69" 35.1 ±2,59" 58,3 ± 0,72 54,8 ± 0,51 47,1 ±0,91

Примечание: * - Р<0,05 по отношению к группе больных СД 1 типа; ** - Р<0,05 по отношению к контрольной группе.

при СД 1 типа более характерным является демиелинизирующее поражение нервов, а при СД 2 типа - более глубокое смешанное поражение нервов с развитием аксонопатии и миелинопатии. Выявленные особенности клинических проявлений дистальных нейропатий также свидетельствуют о большей вовлеченное™ аксональных волокон при СД 2типа. Так, амиспрофичес-кий синдром в 2,3 раза чаще встречался в группе больных инсулиннеза-висимым сахарным диабетом.

На основе клинических и электромиографических исследований также была выявлена связь тяжести нейропатий с длительностью заболевания у больных СД 1 типа, чего не наблюдалось при диабете 2 типа. Характерно, что при 1 типе диабета клинические проявления ней-ропатии в большей степени зависели от уровня циркулирующего в крови гликозилированного гемоглобина, чем при 2 типе.

В структуре поражения центральной нервной системы при сахарном диабете 2типа с: высокой степенью достоверности чаще выявлялась энцефалопатия с развитием рассеянной и очаговой неврологической симптоматики (91,9%, р<0,001). Когнитивные расстройства оказались

наиболее отчетливыми во второй группе. Так, воспроизвести слова после первого предъявления в условиях двойной интерференции смогли лишь 33,3% больных СД 2 типа и 60,0% больных СД1 типа (р<0,05). Частота повторов, добавления слов (по типу парафазии, конфабуляций, ассоциаций) среди пациентов с СД 2 типа была достоверно выше, чем в группе больных СД 1 типа (р<0,05). Характерным оказалось и повышенное влияние гомогенной интерференции на снижение отсроченного воспроизведения в группе больных СД 2 типа. Показатели количественной оценки нейропсихологическоготестирования по методикеЖ.М. Глозман выявили более высокие значения показателей в группах больных СД по сравнению с контрольными группами, что соответствовало более выраженным изменениям преимущественно мнестических модально-неспецифических функций. Так, показатели, характеризующие спонтанную и автоматизированную речь, неавтоматизированный счет в группе пациентов СД 2 типа достоверно отличались в сторону ухудшения по сравнению с пациентами СД 1 типа (р< 0,05). Изменения памяти у больных ИНСД оказались более выраженными и стойкими, а при ИЗСД в основном имели легкую или среднюю степень выраженности, однако, в отдельных случаях были и тяжелыми. Клинические проявления энцефалопатии и когнитивная дисфункция с высокой частотой встречались среди больных с СД 2 типа даже в дебюте или при небольшой продолжительности болезни, тогда как среди пациентов СД 1 типа данные расстройства присоединялись при более длительном течении заболевания. Данная особенность отмечена в исследованиях С.П. Маркина (2005), М.В.Коркиной (2004) и находит объяснение с позиции многофакгорного повреждающего воздействия на мозговую ткань при сахарном диабете 2 типа - помимо гипергликемии важными патогенетическими факторами являются раннее и преимущественное развитие атеросклероза, макроангиопатий и артериальной гипер-тензии. Поданным ряда авторов, атеросклероз и артериальная гипер-тензия при ИНСД часто возникают параллельно с развитием диабета или даже опережают его развитие (Чазова И.Е., Мычка В.Б., и др. 2004).

Для изучения эмоционального статуса больных СД построение профиля исследования личности проводилось в основных и дополнительных группах (рис. 1). Усредненный профиль ММИЛ пациентов СД 1 типа определил сенситивно-тревожный профиль личности в сочетании с чертами ригидного типа, у которого выявляется предиспозиция к психосоматическому варианту дезадаптации. Защитный механизм у лиц данного типа проявляется в виде соматизации тревоги, осуществляемой через интрапсихическую переработку вегетативных проявлений.

Шкалы 0 Больные ИЗСД

-и- БольныеИНСД - -А; - Контрольная группа

Рис. 1. Профили, полученные с помощью методики многостороннего исследования личности у больных СД1 и 2 типа

Усредненный профиль ММИЛ пациентов с ИНСД характеризовался демонстративным типом, защитные механизмы которого проявляются путем устранения тревоги за счет ее соматизации и вытеснения из сознания обуславливающих ее факторов в сочетании с формированием демонстративного поведения. Эти механизмы, дополняя друг друга создают почву для психосоматических расстройств.

Обобщая результаты теста ММИЛ, можно сделать вывод о том, что для пациентов обеих основных групп общими являются такие индивидуально-психологические особенности личности как повышенное внимание к состоянию своего физического здоровья и функциям своего организма, повышенная тревожность, тенденция к соматизации тревоги, однако, со-матизация тревоги осуществляется с помощью различных защитных механизмов. Пациенты СД 1 типа оказались более адаптированными. У больных СД 2 типа показатели по 1-ой шкале были выше 70 Т-баллов даже в основной группе, что свидетельствует о дисгармоничности профиля.

Для оценки состояния вегетативной регуляции были проанализированы результаты ритмокардиографии у больных СД 1 и 2 типов. Исходно в группе больных сахарным диабетом 1 и 2 типов данные анализа вариабельности синусового ритма свидетельствовали о дизрегуляции синусовой активности синусового узла, что проявилось в снижении относительно группы контроля стандартного среднеквадратического отклонения интер-

валов от статистического значения средней величины ГШ- (рис. 2.).

Рис, 2. Сравнение временных статистических показателей вариабельности сердечного ритма у больных сахарным диабетом 1 и 2

В обеих группах эти значения оказались ниже нормы уже при фоновом исследовании. Произошло это за счет среднего значения амплитуды дыхательной аритмии и об - показателей, физиологически связанных с периферической парасимпатической вегетативной регуляцией в синусовом узле. Средние значения амплитуд симпатических и гуморальных (от, о!) колебаний синусового ритма также оказались сниженными При анализе распределения долей влияния регулирующих факторов СУ по данным непараметрического высокочастотного анализа волновой структуры синусового ритма в обеих основных группах, а большей степени при СД 2 типа: самой значительной оказалась доля гуморально-метаболического влияния на Ср что свидетельствует о переходе регуляции на низкий гуморальный уровень (рис 3). Одновременно у пациентов с СД 1 и 2 типов выявлено снижение реакций синусового ритма в пробах на реактивность и вегетативное обеспечение, как результат снижения адаптационных возможностей сердца

Встречаемость АКНП достоверно выше в группе больных СД 2 типа (р<0,05). Выявлено влияние на развитие данного осложнения длительности диабета; так при продолжительности болезни более 10 лет отмечался прирост АКНП в группе больных инсулинэависимым сахарным диабетом в 2,7 раза, а в группе пациентов инсулиннезависимым диабетом в 1,8 раз.

Рис 3 Соотношение средних показателей спектрального анализа ВСР у больных сахарным диабетом 1 и 2 типов

Примечание: Д — аЭ%, [3 - ат%; Щ — СТ1%

Существенное влияние на развитие АКНП у больных сахарным диабетом 1 типа оказывает и декомпенсация углеводного обмена. Также выявлено достоверно более частое развитие АКНП у больных СД 2 типа в сочетании с артериальной гмпертенэией, ИБС и различными типами дислипоп роте инемий.

В цепом результаты исследований поражений надсегментарного вегетативного и центрапьного отделов нервной системы показапи; что у больных с СД 2 типа они встречаются чаще и протекают тяжелее. Так, если клинический проявления периферической нейропатии были -зарегистрированы нами у 76% больных с ИЗСД и 82% с ИНСД то АКНП была обнаружена у 38% больных с ИЗСД и 70% больных с ИНСД соответственно, выраженные когнитивные расстройства обнаруживались в 26% и 47%. Это позволяет заключить, что для больных СД 2 типа в большей степени, чем для больных СД 1 типа характерно сочетанное (генерализованное) поражение нервной системы.

При анализе лабораторных показателей было обнаружено, что состояние белкового метаболизма у больных СД 1 типа подвергалось более выраженным изменениям, что проявилось в достоверно более высоком уровне протеинурии, микроальбуминурии по сравнению с пациентами СД 2 типа, а также достоверным снижением белка плазмы крови по отношению к контропьной группе

Почти все пациенты ИНСД (90,5%) страдали различными типами ате-рогенных дислипопротеинемий. У больных ИЗСД нарушение липидного метаболизма встречалось значительно реже - в 25,3% (р<0,001), но все же чаще, чем а контропьной группе.

Уровень плазменных триглицеридов, холестерина, липопротеинов низкой и очень низкой плотности у пациентов с СД 2 типа даже в усредненном виде выходил за пределы нормальных значений Влияния уровня гликемии на показатели липидного метаболизма у больных СД 2 типа выявлено не было, при декомпенсации диабета они существенно не менялись, хотя и оставались значительно выше нормальных значений.

Анализируя типы дислипидпротеинемий по Фридрексону нами уста-

Частота встречаемости различных типов дислипопротеинемий при сахарном диабете 1 и 2 типов

Типы ДЛП СД 1 (п=79) Группа контроля СД 1 (п=20) СД 2 (п=63) Группа контроля СД (п=20)

IV 37" (3,8%) 2 (6,9%) 7" (11,1%) 5 (20,0%)

Всего ДЯП 20*/**(25,3%) 3 (10,3%) 57 (90,5%) 8 (32,4%)

Примечание: * - Р<0,05 по сравнению с группой больных СД1; **- р<0,05 по сравнению с группой контроля

новлено, что в группе больных СД 1 типа достоверно чаще встречался Паи III типы ДЛП, наследственного генеза, а среди пациентов СД 2 типа - llß тип, который характеризуется функциональным блоком транспорта в клетку полиеновых жирных кислот (табл. 4).

Другой отличительной особенностью явилось выявление провоспа-лительных сдвигов, свойственных СД 2 типа, проявлявшихся тенденцией к увеличению уровней СОЭ, общих и палочкоядерных лейкоцитов, что достоверно отличало их от группы пациентов с СД 1 типа и группы контроля (р<0,05).

Характерные отличия в данных лабораторных анализов у больных ИЗСД и ИНСД были выявлены в зависимости от тяжести клинических проявлений нейропатий (табл. 5).

Так у пациентов СД 1 типа с легким течением диабетических нейропатий показатели липидного обмена были сопоставимы с нормальными значениями или ненамного выше, при тяжелом течении диабетических нейропатий (ДН) отмечалась тенденция к их увеличению, наиболее выраженная при присоединении автономной кардиальной нейропатии и когнитивных нарушений, хотя в целом эти показатели оставались достоверно ниже, чем при ИНСД. В группе больных СД 1 типа у пациентов с более тяжелыми проявлениями диабетической нейропатии наиболее часто выявлялся На тип дислипидпротеинемии (ДЛП). У пациентов с автономной кардионейропатией ДЛП Па типа встречалась в 6 раз чаще, чем в группе больных без АКНП, а выраженные когнитивные нарушения выявлялись только ассоциировано с ДЛП IIa типа. В группе пациентов СД 2 типа с более выраженными проявлениями диабетических нейропатий наиболее

часто встречалась ДЛП Пр типа. В группах пациентов с АКНП и более выраженными когнитивными нарушениями ДЛП Нв типа выявлялась в 2,9 раз чаще, чем в группах больных с более легким течением нейропатии. При ИЗСД было также выявлено частое сочетание тяжелых форм нейропатии с креатининемией, протеинурией, микроальбуминурией.

Обобщая результаты наших исследований можно утверждать, что течение диабетических нейропатий при различных типах диабета имеют свои конкретные особенности, в частности, для СД 2 типа характерно раннее, параллельное с развитием диабета поражение нервной системы, имеющее более генерализованный и тяжелый характер. Согласно полученным нами данным, частота развития дистальной диабетической нейропатии, автономной кардиальной нейропатии, когнитивных нарушений при продолжительности диабета менее 10 лет была достоверно выше у пациентов ИНСД, по сравнению с больными ИЗСД (р<0,05). Применение дополнительных методик, в частности, количественная оценка степени тяжести диабетических нейропатий с применением шкал N18 и ТББ, тестирование больных для оценки когнитивных нарушений и личностных особенностей, а также инструментальные^ методы обследования - электронейромиография и ритмокардиография помогли нам объективизировать изменения, которые свидетельствуют о болез тяжелом характере поражения всех отделов нервной системы у пациентов сахарным диабетом 2 типа.

Выявленные изменения в метаболическом статусе даже при незначительном стаже ИНСД свидетельствуют о значительном нарушении липид-ного метаболизма, вовлечении системы факторов крови.

Особенности течения и клинических проявлений поражения нервной системы при различных типах диабета, выявленные различия в клиническом течении ДН, данные лабораторных изменений, характеризующих метаболический статус позволяют нам с новых позиций рассмотреть патогенез развития неврологических осложнений у больных сахарным диабетом. Согласно общепринятой схемы патогенеза диабетических нейропатий можно объяснить большинство выявленных нами особенностей поражения нервной системы при СД 1 типа. В частности, это раннее и более тяжелое развитие при этом типе СД нефропатии, проявляющееся в более высоких значениях микроальбуминурии, креатининемии, интенсивный прирост неврологической симптоматики по мере длительного течения диабета, умеренные изменения липидного метаболизма, что подтверждает преимущественное развитие микроангиопатий при сахарном диабете 1 типа. Наши данные относительно этой группы больных вполне укладываются в известную, обоснованную многими исследователями схему, основанную на сосудистой гипотезе (рис. 4).

Однако представленная схема не способна объяснить большинство из выявленных: особенностей в развитии нейропатий у больных СД 2 типа. У многих больных этой груты, в отличие от группы больных СД 1 типа, наблюда-

Встречаемость различных типов ДЛП у больных сахарным диабетом в зависимости от клинических проявлений нейропатии

Группы и подгруппы больных Типы ДЛП Всего случаев ДЛП

<3,5 баллов N15 3 2 1 2 8

>3,5 баллов N18 4 4 3 1 12

АКПН нет (п=49) 1 2 1 2 6

АКПН есть 6** 4** 3** 1** 14**

когнитивные 7 5** 3** 15**

нарушения (п=21) (8,9%) (6,3%) (3,8%) — (18,9%)

когнитивные 1 1 3 5

нарушения (п=58) (1,3%) (1,3%) (3,8%) (6,3%)

<3,5 баллов 16* 3* 4* 3 26*

>3,5 баллов 23* 3 3* 2 31*

АКПН нет (п=19) 10* 3* 5* 2 20*

АКПН есть 29*/** 3 2* 3 37*/**

Выраженные когнитивные 27*/** 4*/** 2** 2 35*

нарушения (п=30) (53,9%) (6,3%) (3,2%) (3,2%) (55,5%)

Умеренные когнитивные 12* 2* 5* 3 22*

нарушения (п=33) (19,0%) (3,2%) (7,9%) (4,8%) (34,9%)

Примечание:* - Р<0,05 по отношению к группе больных СД1; **- Р<0,05 по отношению к группам больных с более легким течением нейропатии

лось ожирение (72%), артериальная гипертензия (89%), отличные от больных с 1 типом диабета и более частые типы ДЛП, ИБС (78%), более тяжелый и генерализованный характер поражения нервной системы. Вместе с тем, за исключением поражения нервной системы, перечисленные признаки укладываются в единый симптомокомплекс, характеризуемый как "метаболический синдром". Этим критериям соответствовало 56 (89%) из 63 обследованных больных.

Это обстоятельство позволяет нам по новому рассмотреть возможный механизм развития неврологических осложнений у большинства больных с СД 2 типа (89%), с учетом основных положений теории В.Н.Титова о развитии атеросклероза л других проявлений метаболического синдрома как результата врожденных и приобретенных нарушений в биотранспорте эссен-циальных жирных кислот (рис. 5). Рождение данной теории явилось результатом накопившихся противоречий в холестериновой теории атеросклероза (Карягина И.Ю., Эммануэль В.Л., 2001).

По мнению автора, патогенетическую основу развития атеросклероза, артериальной гипертензии, СД 2 типа, изменения свертывающей системы крови со склонностью к тромбообразованию, ожирения, то есть всех составляющих метаболического синдрома, составляет внутриклеточный дефицит полиеновых жирных кислот, в частности, со-3 и ш-6 полиеновых жирных кислот. Причиной дефицита в клетках полиеновых жирных кислот является врожденная или приобретенная блокада поглощения клетками ЛПНП через апор-100-рецепторы. Блокада биотранспорта ненасыщенных жирных кислот приводит к накоплению липопротеинов перед блоком ( т.е в крови) и снижению их содержания после блока ( в клетке), что ведет к формированию различных типов ДЛП, но наиболее часто встречается ДЛП Ир типа, как результат функциональной, наиболее часто встречающейся блокады апор-100 активного эндоцитоза.

Это объясняет ускоренное развитие и более тяжелое течение у данных больных атеросклероза, макроангиопатии с развитием ИБС, энцефалопатии, острых нарушений мозгового кровообращения, облитерирующего атеросклероза нижних конечностей и облитерирующих сосудистых поражений других локализаций. При блокаде активного транспорта ненасыщенных жирных кислот происходит изменение молекулярной структуры и физико-химических свойств плазматических мембран высокодифференцирован-ных клеток и химической структуры синтезируемых мезенхимальными клетками оксипроизводных полиеновых кислот - биологически активных эйкоза-ноидов. При дефиците в клетке ю-3 и ю-6 жирных кислот меняется состав фосфолипидов мембраны, величина заряда на ее поверхности и функциональная активность клетки. Это существенно изменяет свойства мембраны, она становится безводной при высокой ее микровязкости, что приводит к снижению функции встроенных в мембрану интегральных белков (система транспорта глюкозы, №+, К-АТФ-аза).

Рис. 4. Схема патогенеза нейропатий у больных сахарным диабетом 1 типа согласно сосудистой теории

Рис. 5. Схема патогенеза нейропатий у больных сахарным диабетом 2 типа в соответствии и Е! развитие концепции В.Н. Титова о патологической роли нарушений биотранспорта эссенциальных жирных кислот.

Результатом является внутриклеточная гипергликемия и компенсаторная гиперинсулинемия, интолерантность к глюкозе и повышение артериального давления (Титов В.Н., 1999; 2000).

Учитывая превалирующую над другими клетками сложность липидного состава мембран нервных клеток и миелиновых оболочек можно предположить, что дефицит полиеновых жирных кислот с самого начала запускает механизм структурных и функциональных нарушений нервных клеток, делает поражение нервной системы неотъемлемой составной частью клиники и патологии не только ИНСД, но и всего метаболического синдрома. Это обстоятельство, также как и макроангиопатии, объясняет более ранний и генерализованный характер поражения нервной системы при сахарном диабете 2 типа, а также более независимое и параллельное с диабетом течение нейропатий. В этой связи нейропатии и не могут характеризоваться только как диабетические, поскольку имеют независимый от диабета характер, связанный с ним лишь общей первичной причиной. Тем не менее, отказ от их характеристики как диабетической вряд ли вполне обоснован, поскольку именно диабетическая микроангиопатия развивается и включена в патогенез их развития как одна из причин. В целом предложенная схема развития нейропатий при сахарном диабете 2 типа показывает, что она отличается от нейропатий при диабете 1 типа характером первичного причинного фактора и более сложным по своему составу характером вторичных факторов своего развития.

Полученные результаты позволяют дифференцированно, с учетом патогенетических механизмов подходить к лечению и профилактике диабетических нейропатий. При СД 1 типа проводимая терапия должна по-прежнему базироваться на компенсации гипергликемии и возникающих дисме-таболических нарушениях, а при СД 2 типа должна быть направлена на нормализацию биотранспорта ненасыщенных жирных кислот, ограничению их дефицита, уменьшению в крови атерогенных фракций липопротеинов.

1. Поражение нервной системы при сахарном диабете 2 типа встречается чаще, чем при сахарном диабете 1 типа. При использовании методов электронейрографии и ритмокардиографии нейропатии у больных сахарным диабетом 2 типа диагностируются почти в 90% случаев при продолжительности диабета 10 лет и более, что примерно в 2,5 раза превышает показатели больных сахарным диабетом 1 типа. Для больных сахарным диабетом 2 типа характерно диффузное поражение нервной системы и больший параллелизм с течением основного заболевания.

2. Поражение периферической нервной системы при сахарном диабете 1 типа по данным электронейромиографического исследования характеризуется преимущественным нарушением их миелиновых оболочек. Для сахарного диабета 2 типа более характерно смешанное поражение нервов с развитием миелинопатии и аксонопатии.

3. Изменения центральной нервной системы у больных сахарным диабетом 2 типа сопровождаются в 91,9% случаев развитием энцефалопатии с выраженными когнитивными нарушениями. Энцефалопатия при сахарном диабете 1 типа встречается реже - в 42,7%, когнитивные нарушения имеют, в большинстве случаев, легкую и среднюю степень выраженности.

4. По данным психоэмоционального исследования профиль личности больных сахарным диабетом 1 типа характеризуется сенситивно-тревожным типом с чертами ригидного типа. Профиль личности больных сахарным диабетом 2 типа характеризуется демонстративным типом. Пациенты сахарным диабетом 1 типа являются более адаптированными - профиль личности в основных и дополнительных группах находится в границах нормативного разброса.

5. Поражение нервной системы у больных сахарным диабетом 1 типа чаще, чем у больных сахарным диабетом 2 типа сопровождается гиперкре-атининемией, протеинурией, микроальбуминурией и гипопротеинемией.

6. Поражение нервной системы у больных сахарным диабетом 2 типа чаще, чем у больных сахарным диабетом 1 типа сопровождается повышением уровней холестерина, триглицеридов, липопротеинов низкой и очень низкой плотности, а также провоспалительными изменениями показателей СОЭ, лейкоцитоза и лейкоцитарной формулы.

7. Поражение нервной системы при сахарном диабете 1 типа сопровождается увеличением частоты дислипопротеинемий Па и III типов, а при сахарном диабете 2 типа - уве личением частоты дислипопротеинемии Ир типа.

8. Патогенез диабетических нейропатий у больных сахарным диабетом 2 типа в сравнении с больными сахарным диабетом 1 типа отличается большей сложностью. Нарушения биотранспорта эссенциальных жирных кислот являются патогенетическим фактором развития диабетических нейропатий при сахарном диабете 2 типа.

1. Определение у больных сахарным диабетом наличия или отсутствия дислипопротеинемий и их типов может быть рекомендовано в прогнозе возможности развития и характере течения нейропатических осложнений.

2. Целесообразно проведение клинических испытаний эффективности пробукола, фибратов и других препаратов, способных восстанавливать биотранспорт жирных кислот в профилактике и лечении диабетических нейропатий у больных сахарным диабетом.

3. Целесообразно проведение клинических испытаний эффективности назначения рыбьего жира, богатого со-3 и со-6 эссенциальными жирными кислотами в профилактике и лечении диабетических нейропатий у больных сахарным диабетом 2 типа.

4. Больным схарным диабетом I типа в сочетании с дислипотротеи-

немией Па типа и больным сахарным диабетом 2 типа в сочетании с дис-липотротеинемией пр целесообразно ранне проведение ритмокардиог-рафического и электронейромиографического исследований для выявления субклинических форм диабетической нейропатии.

Работы, опубликованные по теме диссертации

1. Потасеева, O.A. Дифференциально-диагностические особенности автономной дизрегуляции синусового ритма сердца при сахарном диабете / Локтионова И.В., Тюльганова В.Л., Печеркин В.Ф. //Актуальные проблемы практической медицины: материалы науч.-пракг. конф. - Челябинск, 2002. - С. 194.

2. Потасеева, O.A. Диабетическая нейропатия - клинические и диагностические особенности / Потасеева O.A., Тюльганова В.Л., Печеркин В.Ф.// Актуальные проблемы практической медицины: материалы науч,-практ. конф. - Челябинск, 2003. - С. 151-152.

3. Потасеева, O.A. Особенности течения дистальной симметричной невропатии у больных сахарным диабетом 1 и 2 типов/ Потасеева O.A., Щербакова И.П.II Актуальные проблемы практической медицины: материалы науч.-практ. конф. - Челябинск, 2004. - С. 117-118.

4. Потасеева, O.A. Связь дислипидемий с развитием автономной кар-диальной нейропатии у больных сахарным диабетом /Потасеева O.A., Шамуров Ю.С.//Актуальные проблемы практической медицины: материалы науч.-практ. конф. - Челябинск, 2006. - С. 90- 91.

5. Потасеева, O.A. Нарушение транспорта жирных кислот как возможный патогенетический фактор развития нейропатий при сахарном диабете / Потасеева O.A., Шамуров Ю.С.// Актуальные проблемы практической медицины: материалы науч.-практ. конф. - Челябинск, 2006. - С. 92- 93.

6. Потасеева, O.A. Патогенетическая связь нейропатий с дислипидп-ротеинемиями у больных сахарным диабетом / Потасеева O.A., Шамуров Ю.С.// Уральский медицинский журнал. — № 1 (29). - 2007. - С. 55-59.

АКНП - автономная кардиальная нейропатия

ВСР - вариабельность сердечного ритма

ДН - диабетическая нейропатия

ДПН - диабетическая периферическая нейропатия

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИЗСД - инсулинзависимый сахарный диабет

ИНСД - инсулиннезависимый сахарный диабет

ЛПВП - липопротеины высокой плотности

ЛПНП - липопротеины низкой плотности

лпонп - липопротеины очень низкой плотности

сд - сахарный диабет

соэ - скорость оседания эритроцитов

СР - синусовый ритм

СУ - синусовый узел

СРВ - скорость распространения возбуждения

цнс - центральная нервная система

На правах рукописи

ПОТАСЕЕВА Ольга Альбертовна

НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ ОСЛОЖНЕНИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА 1 И 2 ТИПОВ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Отпечатано в полиграфическом отделе ООО "Институт медико-социальных исследований". Подписано в печать 04.04.2007 г. Формат 60x84 1/i6. Бумага офсетная. Гарнитура Arial Суг. Усл. п.л. 1,0. Печать на ризографе. Тираж 100.