Антибиотики. Термин был предложен в 1942 г

Антибиотики. Термин был предложен в 1942 г

Это вещества, которые продуцируются микроорганизмами для воздействия на другие микроорганизмы.

АНТИБИОТИКИ – группа лекарственных препаратов, которые продуцируются микроорганизмами или получены из других природных источников, плюс их производные( полусинтетические), которые способны подавлять развитие в организме больного возбудителя, или препятствуют развитию злокачественных новообразований. В медицинской практике используется не более 60 препаратов( всего их около тысячи), так как к ним предъявляются жесткие требования.

  • Высокая избирательность антимикробного действия
  • Медленное развитие устойчивости у микроорганизмов
  • Сохранение активности антибиотиков в различных условиях среды, то есть в различных физиологических жидкостях и тканях
  • Создание высоких концентраций в очаге инфекции (например, внутри клетки или костной ткани это трудно достигаемо)
  • Отсутствие или низкий уровень токсичности антибиотика или продуктов его метаболизма на макроорганизм
  • Хорошая растворимость в воде и высокая стабильность при хранении в обычных условиях.
  1. антибиотики, нарушающие синтез клеточной стенки микроорганизмов.
    • β – лактамных антибиотики (пенициллин, карбопенемы, монобактамы, цефалоспорины)
    • циклосерин
    • ристомицин
    • ванкомицин
  • оказывают бактерицидное действие на микроорганизмы, так как бактерии без клеточной оболочки не жизнеспособны
  • эти антибиотики действуют преимущественно на делящиеся клетки
  • преимущественное влияние особенно природных пенициллинов на Гр+ флору, что связано с особенностями строения клеточной оболочки( у Гр- тонкая муреиновая оболочка, но есть толстый фосфолипидный слой, выполняющий барьерную функцию и мешающий проникновению антибиотиков к цитоплазматической мембране). В фосфолипидном слое есть поры, через которые могут проникать антибиотики. Полусинтетические пенициллины( ампицилин, амоксицилин) являются более водорастворимыми, чем природные, поэтому способны проникать через поры в фосфолипидном слое Гр- бактерий и достигать ПСБ. Это расширяет их спектр действия).
  • Возможна комбинация внутри группы( у β – лактамных пенициллинов). :* пенициллины, устойчивые к β – лактамазе и неустойчивые. β – лактамаза – фермент, который способен разрушать β – лактамное кольцо, лишая антибиотик активности. Ее продуцируют многие микроорганизмы – стафилококки, которые устойчивы к действию пенициллина.
  1. антибиотики, нарушающие проводимость цитоплазматической мембраны( более опасны для макроорганизма):
  • полимиксины
  • полиеновые антибиотики
  • амфотерицин В

Причина избирательности действия на грибки: в состав цитоплазматической мембраны грибков входит в основном эргостерол( у человеческих клеток основной стерол - холестерин). Препарат будет действовать в меньшей степени на человеческие клетки, из – за разности структур. Тем не менее эти препараты могут повреждать эритроциты.

:* полимиксины – в основном резервные антибиотики, действуют преимущественно на Гр- флору: синегнойная, кишечная палочки, гемофильная, сальмонеллезная. Являются катионными детергентами, взаимодействуют с анионами фосфолипидной мембраны и нарушают ее проницаемость.

  • бактерицидный тип действия
  • действуют и на делящиеся, и на покоящиеся клетки
  • высокая токсичность из – за универсальности строения цитоплазматических мембран. Для полиеновых – это нефротоксичность, анемия, неврологические расстройства. Для полимиксинов – это нефротоксичность, нейротоксичность, нервно – мышечная блокада, нарушения электролитного обмена( гипокалиемия, гипокальциемия).
  1. антибиотики, нарушающие синтез белка
  • аминогликозиды
  • тетрациклины
  • левомицетин
  • макролиды
  • фузидин
  • линкозамины
  1. антибиотики, влияющие на малую 30S субъединицу – тетрациклины, аминогликозиды( нарушают трансляцию)
  2. влияющие на 50S субъединицу – левомицетины, макролиды( нарушают процессы транспептидации и транслокации).

Антибиотики, влияющие на 30 S субъединицу рибосом.

Аминогликозиды.

Является высокополярным, то есть вводятся только парентерально. Плохо проникают в клетки, то есть не влияют на внутриклеточные организмы. Выводятся в неизменном виде.

Влияют в основном на синтез белка. Аминогликозиды проникают через клеточную стенку микроорганизмов через порины. Далее через цитоплазматическую мембрану они проникают с помощью специфических белков – переносчиков. Этот процесс зависит от уровня аэробной продукции, то есть процесс энергозависимый. Поэтому аминогликозиды не будут эффективны в отношении анаэробов.

Аминогликозиды в клетке связываются с 30S субъединицей рибосом, нарушают ее конфигурацию, в результате чего нарушается процесс считывания кода мРНК, то есть нарушается узнавание «кодона – антикодона». В результате синтезируются так называемые дефектные микробные белки, как ферментные, так и структурные. Нарушается структура и проницаемость цитоплазматической мембраны. В результате аминогликозиды оказывают бактерицидное действие.

Бактерицидное действие обеспечивается тем, что препараты нарушают проницаемость цитоплазматической мембраны и нарушают синтез белка на ранних его этапах.

β – лактамные антибиотики, которые нарушают синтез клеточной стенки, будут усиливать действие аминогликозидов, так как облегчают их проникновение в клетку.

Левомицетин наоборот блокирует транспортные системы, с помощью которых аминогликозиды проникают в клетку, уменьшая активность гликозидов.

Тетрациклины.

Механизм действия связан с тем, что они, связываясь с 30S субъединицей нарушают процесс присоединения тРНК к аминоацильному участку рибосом. В результате приостанавливает процесс удлинения полипептидной цепи.

Тип действия – бактериостатический.

Кроме того тетрациклины могут связывать двухвалентные ионы( то есть могут быть хелаторами) – Mg, Ca, в результате чего выводят их из обмена, нарушая работу целого ряда ферментов. Этот эффект оказывает неблагоприятный эффект на макроорганизм.

Антибиотики, влияющие на 50S субъединицу рибосом.

Левомицетин.

Блокирует процесс переноса растущей полипептидной цепи с участка Р( пептидильный) на участок А( аминоацильный). Это делает фермент – пептидилтрансферраза.

Тип действия – бактериостатический.

Макролиды.

Блокируют фермент транслоказу, который осуществляет перенос полипептидной цепи с аминоацильного участка на пептидильный.

Тип действия – бактериостатический.

Лейкозамины.

Механизм воздействия на 50S субъединицу точно неизвестен. Но тоже нарушает синтез белка.

  1. тип действия бактериостатический, за исключением аминогликозидов
  2. преимущественное влияние на делящиеся клетки
  3. преимущественно широкий спектр действия, так как синтез белка универсален
  4. достаточно токсичны.

Рифампицины.

Механизм действия связан с блокадой ДНК – зависимой – РНК – полимеразы, то есть этот препарат нарушает синтез РНК.

Тип действия – в основном бактерицидный, но на некоторые микроорганизмы – бактериостатический.

Спектр действия широкий, но наиболее чувствительны лепры, гемофильная палочка, микобактерии туберкулеза.

Фторхинолоны( системные хинолоны).

Ципрофлоксацин( обладает самой хорошей фармакокинетикой).

Эти препараты хинолоны третьего поколения, так как первые два поколения предназначались для лечения мочеполовых инфекций( называются уроантисептики).

Строго говоря не являются антибиотиками, так как получены синтетическим путем. Обладают очень широким спектром действия, широко применяются.

Обладают уникальным механизмом действия, а именно: ингибируют ДНК – гиразу( топоизомеразу 2).

Важной особенностью является то, что ДНК – гираза у бактерий принципиально( по структуре, количеству субъединиц, функциям) отличается от ДНК – гиразы эукариот( клетки человека и грибов). Это объясняет высокую избирательность действия фторхинолонов на микроорганизмы и отсутствие их влияния на грибы.

Тип действия – бактерицидный. То есть должны применяться при неэффективности других антибиотиков( являются антибиотиками резерва).

  1. бактерицидное действие. На быстроделящиеся клетки эффект проявляется через несколько часов, на медленно делящиеся через 1 – 2 суток.
  2. ультраширокий спектр действия( не действует на грибы, вирусы, простейшие, некоторые стафилококки, трепонему)
  3. низкая токсичность( но могут быть аллергии).
  1. бактерицидный
    • β – лактамы
    • аминогликозиды
    • полимиксины
    • полиеновые
    • фторхинолоны
    • рифампицин
  2. бактериостатический
  • лейкозамины
  • макролиды
  • левомицетин
  • тетрациклины
  1. антибиотики основного ряда
  2. антибиотики резерва
  1. антибиотики основные должны быть более эффективны и менее токсичны
  2. в группу резерва относят те антибиотики, к которым быстро развивается привыкание( стрептомицин, эритромицин).
  1. узкого спектра действия( действуют преимущественно на Гр+ флору).
  • биосинтетические пенициллины, неустойчивые к β – лактамазам( ферменты, которые вырабатывают ряд бактерий и которые осуществляют разрыв β – лактамного кольца антибиотиков).
    • Бензилпенициллина натриевая или калиевая соль( действует 3 – 4 часа)
    • Новокаиновая соль
    • Бициллин – 1(бензатина - бензилпенициллин). Вводят внутримышечно. Создает депо лекарственного средства в месте введения, поэтому вводят 1 раз в неделю
    • Бициллин – 5(состоит из 5 частей). Вводят 1 – 2 раза в месяц для профилактики приступов ревматизма
    • Феноксиметилпенициллин – единственный препарат, который можно использовать внутрь, так как он кислотоустойчив
  • Полусинтетические пенициллины, устойчивые к β – лактамазам. Это производные изоксазол – пенициллина, к которым относят:
      • метициллин
      • нафциллин
      • оксациллин
      • клоксациллин
      • диклоксациллин
  • Макролиды

Спектр действия аналогичен природным ампициллинам, но еще положительно влияют на риккетсии, бруцеллы, хламидии. Применяют при дифтерии, синуситах, отитах, тонзиллитах.

Некоторые авторы относят их к антибиотикам широкого спектра действия, так как они действуют на Гр+ бактерии, но при этом действует и на другие Гр- микроорганизмы.

  • Действуют на внутриклеточно расположенные организмы
  • Азитромицин( сумамед) избирательно накапливается в клетках так, что его концентрация внутри клетки выше чем в крови в 10 – 100 раз.
  • Шире спектр действия
  • Более длительное действие( у сумамеда период полувыведения 2 – 4 дня, у эритромицина – 2 – 5 часов). Курсовая доза сумамеда: 3 таблетки
  • Малотоксичны, но аллергенны( иногда гепатотоксическое действие). Являются ингибиторами ферментов печени.
  • Недостаток: быстрое привыкание, которое возникает вследствие того, что происходит метилирование места связывания макролидов с 50 S субъединицей.
  1. узкого спектра действия, преимущественно влияющие на Гр- микроорганизмы.
  • Полусинтетические пенициллины – амединопенициллины
      • Амдиноциллин( использовать только парентерально)
      • Пивамдиноциллин( можно внутрь)
        • Монобактамы
          • Азтреоном( β – лактамный антибиотик).

Действует на протей, гемофильная, синегнойная палочки.

Может быть альтернативой аминогликозидов, так как менее токсичен. Применяют в комбинациях при сепсисе, перитонитах, болезнях мочевыделительной системы.

  • Тошнота
  • Рвота
  • Диарея
  • Аллергические реакции( реже чем у пенициллина)
  1. Широкого спектра действия
            1. Полусинтетические пенициллины, неустойчивые к действию β – лактамаз:
                  • Уреидопенициллины( пиперациллин, азлоциллин). Тоже антисинегнойные.
                  • Ингибиторозащищенные пенициллины – это комбинация полусинтетических пенициллинов широкого спектра действия с ингибиторами β - лактамаз( тем более широкий спектр действия чем у а, б, в).

            Они блокируют β – лактамазы и таким образом работают по типу «суицидального субстрата».

                  • Алепициллин + оксациллин = ампиокс
                  • Ампициллин + сульбактам = уназин, сультамициллин
                  • Амоксициллин + клавулоновая кислота = амоксиклав
                  • Тикарциллин + клавулоновая кислота = тименцин
                  • Пиперациллин + тазобактам = тазоцин
                  • Цефалоспорины. В основном антибиотики резерва, так как высокотоксичны. В зависимости от способности микроорганизмов вырабатывать устойчивость к этим препаратам, а в еще большей степени от спектра действия делятся на 4 категории:
            1. Препарат для приема внутрь – цефалексин и для парентерального введения – цефазолин. Имеют спектр действия сочетающий таковой ампициллина и природных пенициллинов, то есть действуют на Гр+ флору, продуцирующие β – лактамазы, но разрушаются β – лактамазами Гр- бактерий. Нефротоксичны( не сочетаются с другими нефротоксичными препаратами – аминогликозидами, мочегонными).
            2. Для парентерального введения – цефуроксим, цефамандол и для приема внутрь – цефуроксим, цефаклор. Спектр действия аналогичен спектру действия 1 – ой категории, но они менее эффективны в отношении Гр+ флоры и дополнительно действуют на энтеробактерии и индолположительный протей. Устойчивы к β – лактамазам. Не действуют на синегнойную палочку.
            3. Цефаперазон – может вызвать диарею, так как выводится с желчью в кишечник. Может вызвать кровотечение, так как может вызвать гипопротромбинемию, вызвать тромбоцитопению. К этой группе относят также цефотаксим, цефтазидим, цефтибутен. Эти три препарата обладают высокой устойчивостью к β – лактамазам, умеренно подавляют синегнойную палочку, протей, бактероиды. Уступают первой и второй категории по воздействию на Гр- кокки. Спектр действия смещен в сторону Гр- флоры. К ним нечувствительны энтерококки, клостридии, легионеллы, микоплазмы, хламидии. ОСОБЕННОСТЬ: многие препараты хорошо проникают через ГЭБ и могут быть использованы для лечения менингитов, особенно вызванных менинго – и пневмококками.
            4. Цефпиром. Очень широкий спектр действия: действует на синегнойную палочку, одинаково эффективен в отношении Гр- и Гр+ микробов, также действует на мультирезистентные микроорганизмы. Это связано с их способностью легко проходить через фосфолипидную оболочку микроорганизмов и высоким сродством к пенициллинсвязывающим белкам. Но из спектра их действия выпадают бактероиды, поэтому их эффективно комбинировать с карбокси – и уреидопенициллинами.

            Делят на два поколения.

            ИМИПЕНЕМ. Разрушается дегидропептидазой в почках, при этом образуются нефротоксические продукты.

            ТИЕНАМ – комбинация имипенема и циластатина( ингибитор дегидропептидаз почек). То есть менее токсичен в отношении почек.

            МЕРОПЕНЕМ – не разлагается карбоксипептидазами почек.

            Вводятся только парентерально.

            ОСОБЕННОСТИ: лучше и быстрее чем другие β – лактамы проникают в микробную клетку, так как имеют более мелкую молекулу. Обладают высоким сродством к пенициллинсвязывающим белкам, причем не только к ПСБ2(к которым имеют сродство большинство антибиотиков), но и к ПСБ4, 7 и ПСБ1β. Вследствие этого действуют на энтерококки, пневмококки.

            Карбопенемы обладают ультрашироким спектром действия – один карбопенем может заменить комбинацию четырех антибиотиков как цефалоспорин + аминогликозид + ампициллин + метронидазол. Но не действует на микобактерии, хламидии, лепры, грибы.

            Карбопенемы обладают постбиотическим эффектом в течение 7 – 9 часов( микроорганизмы не способны к делению в течение этого времени после удаления препарата из организма). Этот эффект направлен и на Гр+, и на Гр-.

            Препараты препятствуют выделению эндотоксинов микроорганизмами.

            Являются антибиотиками резерва, поскольку их стараются сохранить как очень хорошо действующие, к которым не развилась вторичная резистентность. Поэтому используются только при очень тяжелых инфекциях – гинекологическая, хирургическая.

            1. макролиды.

            В отличие от левомицетина действуют на Гр- кокки, на некоторые бактерии( кампилобактер, листерии, микобактерии). Хорошо действуют на внутриклеточно расположенные организмы: хламидии, легионеллы. Сумамед эффективен в отношении половых инфекций, вызванных спирохетами, трихомонадами и т. д.

            1. полное и быстрое всасывание из ЖКТ( кларитромицин, рокситромицин) в независимости от рН и количества пищи. Эритромицин разлагается в кислой среде.
            2. очень длительное действие – время полувыведения эритромицина – 2 – 5 часов, а азитромицина – 2 – 4 дня. Поэтому обычный курс лечения сумамедом – 3 таблетки.
            3. Сумамед накапливается в клетках в концентрации в 10 – 100 раз большей, чем в плазме.
            4. К макролидам быстро развивается вторичная резистентность( причина – метилирование места связывания с 50 S субъединицей рибосом бактерий)
            1. аминогликозиды( бактерицидного типа действия).
            1. стрептомицин( применяется для лечения туберкулеза), неомицин, канамицин. Эффективны в отношении кислотоустойчивых микроорганизмов. Но не проникают в клетку, то есть не действуют на внутриклеточно расположенные микобактерии. Неомицин очень токсичен, поэтому применяют внутрь с целью осуществить санацию кишечника перед операцией. Редко применяют для лечения энтероколитов, так как действует в ЖКТ. Реже применяют местно для лечения пиодермии, инфекций глаза. к ним очень быстро развивается привыкание( причина – разрушаются 15 видами ферментов).
            2. Гентамицин, тобрамицин, амикацин. Активны в отношении синегнойной палочки и тех микроорганизмов, которые устойчивы к первой генерации, поскольку разрушаются 10 видами ферментов.
            3. Нетилмицин. Менее чем первые две генерации ото – и вестибулотоксичен, а также к нему медленнее развивается привыкание, так как разрушается тремя видами ферментов.
            • Снижение проницаемости пориновых каналов в клеточной стенке Гр- бактерий
            • Нарушение связывания со своим сайтом на рибосомах микроорганизмов
            • Выброс антибиотика из клетки микроорганизма
            1. тетрациклины.

            Не влияют на: стафилококки, энтерококки, бактероиды, микобактерии туберкулеза и лепры, синегнойную палочку, простейшие, грибы.

            Спектр действия похож на левомицетин, но они не действуют на бактероиды и гемофильную палочку, но зато влияют на некоторые простейшие( амеба).

            Не очень широко применяются, так как за годы их применения выработались устойчивые штаммы, также обладают многими побочными эффектами. Способны вызывать суперинфекцию( :* кандидомикозы – лечение проводят противогрибковыми препаратами - нистатин). Очень опасна суперинфекция, вызванная клостридией, в результате которой развивается псевдомембранозный колит( боли в желудке, изъязвление толстого кишечника); для лечения назначают гликопептид ванкомицин или метронидазол.

            • природные – тетрациклин, окситетрациклин. Очень биодоступны – 60 – 70%, в кишечнике образуют нерастворимые комплексы с двухвалентными ионами, очень сильное раздражающее действие на желудок, гепатотоксичны, так как в результате их метаболизма образуются радикалы ее повреждающие.
            • Полусинтетические – доксициклин, метациклин . Биодоступность абсолютна. Не в такой сильной степени связывают ионы и раздражают ЖКТ, менее гепатотоксичны. Назначают при особо опасных инфекциях: чума, бруцеллез, туляремия, холера, сибирская язва. Часто в сочетании с аминогликозидами.
            1. левомицетин.

            Является резервным из – за высокой токсичности, особенно гематотоксичен.

            1. рифампицин.

            Действует на кислотоустойчивые микроорганизмы: микобактерии туберкулеза и лепры, а также на бактероиды, протей, шигеллы, сальмонеллы, гемофильную палочку, на внутриклеточные микроорганизмы.

            1. противогрибковые антибиотики.
            1. полиеновой структуры
              • нистатин – действует на грибки рода «Candida», амебы, лейшмании.
              • Леворин – на грибки рода «Candida», трихомонады.
              • АмфотерицинБ – действует на грибки рода «Candida», плесневые грибы, возбудителей системных микозов, простейших( трипаносомы).
            2. гризеофульвин. При дерматомикозах( внутрь). Чтобы он проник во все слои кожи необходим длительный курс лечения(30 – 60 дней), если грибок ногтей до 8 месяцев. Является индуктором ферментов печени, гематотоксичен, гепатотоксичен, токсичен для почек, вызывает периферические невриты.
            1. Назначать антибиотики следует только после определения источника заражения и определения его чувствительности к антибиотикам( это этиотропная терапия). Это условие обязательно при хронических инфекциях, когда задержка во времени окупается прицельностью. Это условие также обязательно, если велика вероятность полиэтиологичности заболевания( может быть при внутрибольничной инфекции, раневой, верхних дыхательных путей). Не требуется бактериального анализа, если возбудителя можно определить по клиническим признакам. Не дожидаются результатов анализа, если это тяжелое, острое инфекционное заболевание, тогда назначают антибиотики с максимально широким спектром действия( или комбинируют).
            2. Необходимо проводить курс лечения. Если острая инфекция 7 -10 дней, если хроническая – месяцы. Если инфекция острая, то эффект проявляется на 2 – 3 день. Если нет эффекта, то либо был неверно выбран препарат, либо развилось привыкание, либо полиэтиологичное заболевание.
            3. В течение всего курса лечения необходимо поддерживать оптимальную концентрацию антибиотика в местах локализации инфекции.
            1. для выбора верного пути введения. С этой точки зрения( по биодоступности) все антибиотики делятся на:
              • с высокой – левомицетин, тетрациклины, полусинтетические пенициллины, ампициллины, рифампицин, хинолоны, макролиды второго поколения, цефалоспорины для приема внутрь( биодоступность – 60 – 70%).
              • Со средней( биодоступность 30 – 50%) – феноксиметилпенициллин, амидинопенициллин, макролиды первого поколения, природные тетрациклины. Не создают в крови высоких концентраций, следовательно, малоэффективны при тяжелых инфекциях и при локализации ее в труднодоступных областях.
              • С низкой – природные пенициллины, полимиксины, цефалоспорины для парентерального введения, аминогликозиды.
            2. необходимо знать выводится ли антибиотик в неизменном виде или в виде метаболитов. Поскольку если в неизменном виде, то возникает большая вероятность нефротоксического действия, если метаболизируется, то большая вероятность гепатотоксичности.
            • аминогликозиды
            • полимиксины
            • цефалоспорины( особенно первого поколения)
            • левомицетин
            • рифампицин
            • макролиды
            • тетрациклины
            1. способность сохранять свою эффективность в кислой среде:
            • рН 5 – 6.5 – тетрациклины, рифампицин, пенициллины, фторхинолоны, уроантисептики( синтетические), полин – производное 8 – оксихинолина.
            • рН 7.5 – 8.5 – аминогликозиды, макролиды
            • рН любые – левомицетин, цефалоспорины, гликопептид ванкомицин.
            1. способность проникать через ГЭБ
            • стрептомицин – только на внеклеточные
            • рифампицин и изониазид – внутриклеточные
            • хорошо проникают через ГЭБ цефалоспорины третьего поколения( но при воспалении проницаемость всех барьеров повышена, поэтому пенициллины в большой дозе тоже могут проникать).
            1. необходимо знать период полувыведения препарата, чтобы поддерживать постоянную концентрацию антибиотика в организме.
            1. Рациональность комбинирования антибиотиков.
            1. когда нужно расширить спектр действия( :* пенициллины – комбинация изоксазолпенициллины( Гр+) + амединопенициллины( Гр-); аминогликозиды + пенициллины)
            2. для повышения эффективности антибактериального эффекта препарата( :* макролиды особенно первого поколения + тетрациклины – для подавления стафилококков, не поддающихся лечению пенициллинами)
            3. когда один антибиотик может устранить побочный эффект другого( :* тетрациклин часто вызывает кандидомикозы, тогда назначают тетрациклин + нистатин)
            4. для преодоления резистентности микроорганизмов в процессе длительной антибиотикотерапии( например при лечении туберкулеза)
            5. когда инфекционное заболевание по определению может быть полиэтиологичным( раневая, послеоперационная инфекции, инфекции верхних дыхательных путей)
            6. особо опасные инфекции или острые, тяжелые состояния
            7. когда нужно воздействовать на внутриклеточные и внеклеточные микроорганизмы одновременно
            • нейротоксичность – полимиксины, аминогликозиды( вызывают полиневриты, нарушения нервно – мышечной передачи – потенцирующий эффект курареподобных средств); стрептомицин, амфотерицин Б, полимиксины, пенициллины( могут вызывать судороги, галлюцинации)
            • нефротоксичность( как правило те антибиотики, которые выводятся почками в неизменном виде) – пенициллины( полусинтетические антисинегнойные – карбокси – и уреидопенициллины), цефалоспорины особенно первого поколения, аминогликозиды, полимиксины, амфотерицин. Все они выводятся почками и их эффект может быть продлен пробеницидом, который блокируя системы секреции этих антибиотиков в проксимальных канальцах нефрона, задерживает их в крови, увеличивая время действия
            • гепатотоксичность( характерно для антибиотиков, метаболизирующих в печени) – тетрациклины особенно первого поколения, левомицетин, гризеофульвин, амфотерицин Б, макролиды ранние ( холестаз), рифампицин
            • гематотоксичность – левомицетин( в случае идиосинкразии ведет к апластической анемии, вследствие дефицита глюкуронилтрансферразы). При применении внутрь чаще токсичен, чем при внутривенном введении, так как гематотоксичные метаболиты образуются в просвете ЖКТ под действием ферментов ЖКТ. Могут быть такие свойства у тетрациклина, амфотерицина, сульфаниламидных препаратов
            • на костную ткань – тетрациклины особенно природные – связываются с ионами кальция, вызывают нарушение формирования костной ткани. Фторхинолоны нарушают формирование хрящевой ткани
            • ото – и вестибулотоксичность( действие на 8 пару ЧМН) – аминогликозиды.
              1. бактерицидного типа действия, нарушают синтез клеточной стенки
              2. бактерицидные, нарушают функции цитоплазматических мембран
              3. бактериостатики, нарушают синтез белка

            1 + 2 = +++(потенцированный синергизм, например пенициллины + аминогликозиды)

            1 + 3 = 0 – нерациональное комбинирование, так как тетрациклины нарушают синтез белка, приостанавливают рост и размножение микроорганизмов, а пенициллины действуют только на делящиеся клетки